Role vysoké dávky kotrimoxazolu u těžkých pacientů s Covid-19

Nově se objevila koronavirová nemoc 2019 (COVID-19), která byla poprvé identifikována v čínském Wu-chanu, zasáhla 219 zemí a zabila ohromující počet lidí. Světová zdravotnická organizace (WHO) prohlásila smrtící ohnisko za pandemii s dalekosáhlými důsledky pro všechny lidi. Podle zpráv WHO se počet úmrtí do 30. března 2021 zvýšil na 3 155 168 ze 149 910 744 potvrzených případů.

Patogen pro COVID-19 byl popsán jako závažný akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), nový beta-koronavirus. Po propuknutí koronavirů těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) a blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS) v roce 2003 a 2012 je tento kmen třetím nejsmrtelnějším patogenním lidským koronavirem. V Bangladéši se epidemií nakazilo více než 745 322 potvrzených případů, přičemž bylo hlášeno více než 11 053 úmrtí.

COVID-19 se šíří z člověka na člověka prostřednictvím respiračních kapének. Onemocnění je charakterizováno respiračními příznaky, z nichž nejčastější jsou horečka, únava, myalgie, suchý kašel a dušnost.

U lidí s přidruženými onemocněními, jako je diabetes, kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, rakovina a již existující plicní onemocnění, jako je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), bylo prokázáno, že mají větší riziko rozvoje závažných forem onemocnění.

U lidí s vážným onemocněním se může vyskytnout septický šok, poruchy koagulace, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), multiorgánové selhání a dokonce i smrt.

Podle nedávného výzkumu se vazebná doména spike proteinového receptoru obalu SARSCoV-2 váže na receptory enzymu konvertujícího angiotenzin 2 (ACE2) hostitelských buněk, což jsou zejména respirační epiteliální buňky a alveolární pneumocyty typu 2 (AT2).

Virus pak indukuje lýzu infikovaných buněk, což způsobí uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gama, makrofágové zánětlivé proteiny, tumor nekrotizující faktor alfa a další, což iniciuje zánětlivé reakce hostitele. imunitní odpověď.

Syndrom cytokinové bouře (CSS) se rozvíjí u pacientů s těžkými formami onemocnění v důsledku nadměrné imunitní reakce hostitele v kombinaci s pokračující lýzou infikovaných buněk. Damage Associated Molecular Patterns (DAMP) uvolněné po mitochondriálním poškození v hostitelských buňkách stimulují receptory formylových peptidů (FPR) na vnějším povrchu buněčných membrán neutrofilů a monocytů, což způsobuje jejich nábor do plic. FPR způsobují při stimulaci uvolňování reaktivních kyslíkových druhů (ROS) ve tkáni, což vede k uvolnění ještě většího množství cytokinů.

To způsobuje rozsáhlé poškození tkáně, což způsobuje, že mírné respirační symptomy, jako je suchý kašel a horečka, rychle progredují do syndromu akutní respirační tísně, po kterém u citlivých pacientů následuje selhání více orgánů.

Velká, randomizovaná klinická studie zahrnující více než 6400 hospitalizovaných pacientů s Covid-19 ukázala, že dexamethason významně snížil 30denní mortalitu (snížení o 17 %); přínos byl omezen na pacienty, kteří vyžadovali suplementaci kyslíkem, a zdál se větší u pacientů podstupujících mechanickou ventilaci.10 V důsledku toho je dexamethason (nebo potenciálně jiné glukokortikoidy) nyní považován za standard péče o pacienty s těžkou formou Covid-19. Údaje z randomizované, placebem kontrolované studie zahrnující více než 1000 pacientů se závažným onemocněním Covid-19 ukázaly, že antivirová látka remdesivir zkrátila dobu do klinického zotavení; přínos se zdál největší u pacientů, kteří dostávali doplňkový kyslík, ale nebyli intubováni.11 Kombinace dexamethasonu a remdesiviru je stále více klinicky používána, ale její přínos nebyl prokázán v randomizovaných klinických studiích. Tocilizumab, inhibitor interleukinu-6, významně nesnížil progresi onemocnění.

Lékaři proto při léčbě závažných pacientů s Covid-19 stále hledají lepší možnosti. Klíčem ke zvládání závažného onemocnění COVID-19 je zabránit výskytu této cytokinové bouře a také zajistit, aby v již tak ohrožených plicích pacienta nebyly žádné sekundární bakteriální infekce.

Kotrimoxazol je běžné antibiotikum používané k léčbě různých onemocnění, včetně infekcí močových a dýchacích cest a oportunní pneumocystové pneumonie a toxoplazmózy u pacientů s HIV/AIDS. Cotrimoxazol se skládá z jedné části trimethoprimu a pěti částí sulfamethoxazolu a je levný lék s dobrou účinností a nízkým rizikem vedlejších účinků.

Mnoho studií prokázalo, že kotrimoxazol má imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti. Ve studii ARROW bylo zjištěno, že plazmatické prozánětlivé markery jako C reaktivní protein (CRP) a interleukin 6 jsou nižší při kontinuální profylaxi kotrimoxazolem, což naznačuje, že má protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti.

Bylo prokázáno, že kotrimoxazol blokuje FPR, brání náboru zánětlivých buněk, uvolňování cytokinů a produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) v poškozené tkáni.

Kotrimoxazol se také ukázal jako účinný při snižování prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1, 2, 6, 8 a faktor nekrózy nádorů - α.

To by mohlo zabránit klinicky závažnému COVID-19 v progresi do ARDS tím, že zabrání hrozící CSS. Kromě toho je lék velmi účinný při léčbě nozokomiálních a oportunních infekcí. To by také mohlo pomoci zabránit progresi COVID na ARDS tím, že se zabrání sekundární bakteriální infekci.

Srovnávací studie zahrnující 44 případů naznačila, že přidání perorálního trimethoprimu nebo kotrimoxazolu snižuje akutní poškození plic u pacientů se závažným onemocněním COVID-19, což má za následek sníženou potřebu ventilační podpory a lepší výsledky. Tyto léky nemají žádné přímé antivirové vlastnosti, ale mohou pomoci předcházet ARDS. Pozitivní účinky byly patrné během několika hodin po první dávce, a to díky jejich vysoké absorpci a průniku do plic.

Další studie zahrnující 201 pacientů prokázala významné snížení úmrtnosti, intubace, délky pobytu v nemocnici a na kritické péči a zánětlivých markerů u pacientů léčených kotrimoxazolem spolu se standardní léčbou ve srovnání s pacienty léčenými pouze standardní léčbou. V této studii byla použita vyšší dávka kotrimoxazolu s vynikajícím bezpečnostním profilem.

V Indii probíhá randomizovaná kontrolní studie s cotrimoxazolem u pacientů s těžkým onemocněním COVID-19 a čeká se na výsledky (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

V současné době probíhá další randomizovaná kontrolní studie vedená autorem a týmem, kde se používá nižší dávka cotrimoxazolu (ClinicalTrials.gov Identifikátor NCT04470531).20 Vysoká dávka kotrimoxazolu může sehrát potenciální roli v prevenci přehnané imunitní reakce ve formě syndromu cytokinové bouře u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 svým protizánětlivým a imunomodulačním účinkem.

ODŮVODNĚNÍ:

Onemocnění způsobené koronavirem (COVID-19), způsobené SARS-COV2, je vysoce přenosné a potenciálně smrtelné onemocnění, které v současné době vyvolává rozsáhlé obavy v celosvětové komunitě veřejného zdraví. Pandemická situace v Bangladéši se také rychle mění a počet pozitivních případů a úmrtí každým dnem přibývá. Pro tuto vysoce smrtelnou virovou infekci zatím neexistuje žádná specifická léčba. Existuje však několik léků, které mohou mít pozitivní vliv na zotavení pacienta. Ale velké randomizované kontrolované studie zkoumající účinnost těchto látek nenalezly příliš slibné výsledky, zvláště pokud jde o úmrtnost a efektivitu nákladů. Stále potřebujeme lepší terapeutika pro boj s touto pandemickou situací. Co-trimoxazol je osvědčené antibiotikum, které se v klinické praxi používá již přes 60 let a je účinné proti širokému spektru bakterií. Kotrimoxazol má kromě svých antimikrobiálních vlastností také protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti. V předchozích studiích kotrimoxazol prokázal anticytokinový účinek inhibicí interleukinu 1, 6 (IL-1, IL-6) a faktoru nekrózy nádorů α (TNF α). Toto jsou hlavní cytokiny identifikované u pacientů se závažným onemocněním COVID-19. Protože kotrimoxazol v některých kazuistikách prokázal, že zlepšuje klinické výsledky u pacientů s ARDS, existuje šance, že může pomoci zlepšit klinické výsledky u pacientů s COVID-19. Účinnost různých starých i nových terapeutických látek je studována po celém světě s cílem účinně předcházet život ohrožujícím stavům spojeným s COVID-19. Díky svému imunomodulačnímu účinku, nízké ceně a dobrému bezpečnostnímu profilu může být co-trimoxazol ideálním kandidátem ke zkoumání. Pokud se podaří najít toto činidlo, které snižuje spotřebu kyslíku nebo zkracuje dobu pobytu v nemocnici u pacientů s těžkým Covid-19, bude to mít rozhodně pozitivní dopad v době pandemie v prostředí s omezenými zdroji, jako je Bangladéš. Tento výzkum poskytne nová data o bezpečnosti a účinnosti vysokých dávek co-trimoxazolu, což snad pomůže při vývoji účinného léčebného protokolu pro infekci COVID-19.

Výzkumná otázka:

Existuje nějaká prospěšná role vysoké dávky kotrimoxazolu u pacientů s těžkým onemocněním COVID-19?

Cíle:

Obecné cíle Porovnat úlohu vysokých dávek kotrimoxazolu u těžkých pacientů s COVID-19 navíc ke standardní léčbě se standardní léčbou spolu s placebem.

Specifické cíle:

Porovnat základní charakteristiky u pacientů s těžkým covidem 19.

Porovnat délku pobytu, kteří jsou léčeni vysokou dávkou co-trimoxazolu navíc ke standardní léčbě, oproti standardní léčbě spolu s placebem.

Porovnat požadavek na kyslíkovou podporu prostřednictvím vysokoprůtokové nosní kanyly, kteří jsou léčeni vysokou dávkou kotrimoxazolu navíc ke standardní léčbě se standardní léčbou spolu s placebem.

Porovnat požadavek na ventilační podporu (neinvazivní a invazivní ventilaci), kteří jsou léčeni vysokou dávkou kotrimoxazolu navíc ke standardní léčbě, se standardní léčbou spolu s placebem.

Zhodnotit úmrtnost u pacientů s těžkým onemocněním COVID-19, kteří jsou kromě standardní léčby léčeni vysokou dávkou kotrimoxazolu oproti standardní léčbě spolu s placebem.

Posoudit změny ve fyziologických a biochemických parametrech, kteří jsou léčeni co-trimoxazolem navíc ke standardní léčbě oproti standardní léčbě spolu s placebem.

Zjistit vedlejší účinky léků, které jsou léčeny vysokou dávkou co-trimoxazolu navíc ke standardní léčbě oproti standardní léčbě spolu s placebem.

Metody a postup:

Design studie: Jednocentrická intervenční dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie.

Délka studia: Šest měsíců. Místo studia: Lékařské oddělení (jednotka Covid) Lékařské univerzity v Bangabandhu Sheikh Mujib (BSMMU) Období studie: Šest měsíců po schválení protokolu Technika odběru: Náhodný odběr vzorků následovaný pacienty bude přidělen v poměru 1:1 buď orálnímu vysoká dávka kotrimoxazolu navíc ke standardní terapii nebo standardní terapii spolu s placebem

Velikost vzorku:

Abychom poskytli rozumné odhady pro výpočet výkonu v současné studii, použili jsme data z nedávné studie COVID-19, která ukázala zkrácení délky pobytu o přibližně 25 %. Na základě podobné změny při současné intervenci jsme odhadli, že celková 94 účastníků by bylo potřeba k detekci významného rozdílu s více než 90% silou. Provedeme prozatímní analýzu výkonu, abychom otestovali tyto předpoklady pomocí dat od 50 jedinců, a upravíme velikost vzorku, pokud je výkon nižší, než se očekávalo.

Do studie bude zahrnuto alespoň celkem 94 studované populace.