Rollen av högdos co-trimoxazol hos patienter med svår covid-19

Den nyligen uppkomna Coronavirus-sjukdomen 2019 (COVID-19), som först identifierades i Wuhan, Kina, har svept igenom 219 länder och dödat ett häpnadsväckande antal människor. Världshälsoorganisationen (WHO) har förklarat det dödliga utbrottet som en pandemi, med långtgående konsekvenser för alla människor. Enligt WHO-rapporter hade antalet dödsfall stigit till 3 155 168 den 30 mars 2021, av 149 910 744 bekräftade fall.

Patogenen för covid-19 har beskrivits som det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ett nytt beta-coronavirus. Efter utbrotten av koronaviruset för allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) och Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MERS) 2003 respektive 2012, har denna stam varit den tredje mest dödliga patogena mänskliga coronaviruset. I Bangladesh har utbrottet infekterat över 745 322 bekräftade fall, med över 11 053 dödsfall rapporterade.

Covid-19 sprids från person till person genom luftvägsdroppar. Sjukdomen kännetecknas av luftvägssymtom, de vanligaste är feber, trötthet, myalgi, torrhosta och dyspné.

Personer med komorbiditeter som diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar, cancer och redan existerande lungsjukdomar som kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) har visat sig ha en större risk att utveckla allvarliga former av sjukdomen.

Septisk chock, koagulationsstörningar, akut andnödssyndrom (ARDS), multiorgansvikt och till och med dödsfall kan inträffa hos personer med allvarlig sjukdom.

Enligt nyare forskning binder SARSCoV-2-höljets spike-proteinreceptorbindningsdomän till värdcellernas angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2)-receptorer, som huvudsakligen är respiratoriska epitelceller och alveolära pneumocyter typ 2 (AT2).

Viruset inducerar sedan lys av de infekterade cellerna, vilket orsakar frisättning av proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gamma, makrofager inflammatoriska proteiner, tumörnekrosfaktor alfa och andra, vilket initierar värdens inflammatoriska immunsvar.

Ett cytokinstormssyndrom (CSS) utvecklas hos patienter med allvarliga former av sjukdomen som ett resultat av värdens överdrivna immunsvar i kombination med fortsatt lysering av de infekterade cellerna. Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) som frigörs efter mitokondriell skada i värdceller stimulerar Formyl Peptide Receptors (FPRs) på den yttre ytan av neutrofiler och monocyter cellmembran, vilket orsakar deras rekrytering till lungorna. FPR orsakar frisättning av reaktiva syrearter (ROS) i vävnaden när de stimuleras, vilket leder till frisättning av ännu fler cytokiner.

Detta orsakar omfattande vävnadsskador, vilket gör att milda andningssymtom som torrhosta och feber snabbt utvecklas till akut andnödsyndrom, följt av multipel organsvikt hos känsliga patienter.

En stor, randomiserad klinisk studie som involverade mer än 6400 sjukhuspatienter med Covid-19 visade att dexametason signifikant minskade 30-dagarsdödligheten (17 % minskning); fördelen var begränsad till patienter som behövde syrgastillskott och verkade större hos patienter som fick mekanisk ventilation.10 Följaktligen anses dexametason (eller potentiellt andra glukokortikoider) nu vara standardvården för patienter med svår Covid-19. Data från en randomiserad, placebokontrollerad studie som involverade mer än 1000 patienter med svår covid-19 visade att det antivirala medlet remdesivir minskade tiden till klinisk återhämtning; fördelen visade sig vara störst hos patienter som fick extra syre men inte intuberades.11 kombination av dexametason och remdesivir används i allt större utsträckning kliniskt, men dess fördel har inte visats i randomiserade kliniska prövningar. Tocilizumab, en interleukin-6-hämmare, minskade inte signifikant sjukdomsprogression.

Därför söker läkare fortfarande efter bättre alternativ när det gäller att hantera patienter med allvarliga covid-19. Nyckeln till att hantera svår covid-19 är att förhindra denna cytokinstorm från att inträffa, samt att säkerställa att det inte finns några sekundära bakterieinfektioner i patientens redan komprometterade lungor.

Cotrimoxazol är ett vanligt antibiotikum som används för att behandla en mängd olika sjukdomar, inklusive urin- och luftvägsinfektioner och opportunistisk pneumocystis pneumoni och toxoplasmos hos HIV/AIDS-patienter. Cotrimoxazol är sammansatt av enkomponent trimetoprim och fem delar sulfametoxazol och är ett lågprisläkemedel med god effektivitet och låg risk för biverkningar.

Många studier har visat att Cotrimoxazol har immunmodulerande och antiinflammatoriska egenskaper. I ARROW-studien visade sig plasmapro-inflammatoriska markörer som C-reaktivt protein (CRP) och Interleukin 6 vara lägre i kontinuerlig Cotrimoxazol-profylax, vilket antyder att det har antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper.

Cotrimoxazol har visat sig blockera FPRs, förhindra rekrytering av inflammatoriska celler, frisättning av cytokiner och produktion av reaktiva syrearter (ROS) i skadad vävnad.

Cotrimoxazol har också visat sig vara effektivt för att sänka pro-inflammatoriska cytokiner såsom IL-1, 2, 6, 8 och tumörnekrosfaktor - α.

Detta kan förhindra den kliniskt allvarliga covid-19 från att utvecklas till ARDS genom att förhindra den förestående CSS. Dessutom är läkemedlet mycket effektivt vid behandling av nosokomiala och opportunistiska infektioner. Detta kan också hjälpa till att förhindra att covid utvecklas till ARDS genom att undvika sekundär bakterieinfektion.

En jämförande studie som involverade 44 fall antydde att tillsats av oral trimetoprim eller cotrimoxazol minskar akut lungskada hos patienter med svår covid-19, vilket resulterar i minskat behov av ventilationsstöd och förbättrade resultat. Dessa läkemedel har inga direkta antivirala egenskaper, men de kan hjälpa till att förebygga ARDS. De positiva effekterna märktes inom några timmar efter den första dosen, på grund av deras höga absorption och lungpenetration.

En annan studie som involverade 201 patienter visade en signifikant minskning av mortalitet, intubationsfrekvens, längd på sjukhusvistelse och intensivvård och inflammatoriska markörer hos patienterna som behandlades med Cotrimoxazole tillsammans med standardbehandling jämfört med patienterna som behandlades med enbart standardbehandling. En högre dos av Cotrimoxazol användes i denna studie med utmärkt säkerhetsprofil.

En randomiserad kontrollstudie med Cotrimoxazole på patienter med svår covid-19 pågår i Indien och resultat väntas (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

En annan randomiserad kontrollstudie pågår för närvarande ledd av författaren och teamet där en lägre dos av Cotrimoxazole används (ClinicalTrials.gov Identifier NCT04470531).20 Högdos Co-trimoxazol kan ha en potentiell roll att spela för att förhindra det överdrivna immunsvaret i form av cytokinstormssyndrom hos patienter med svår covid-19 genom dess antiinflammatoriska och immunmodulerande effekt.

LOGISK GRUND:

Coronavirussjukdom (COVID-19), orsakad av SARS-COV2, är en mycket överförbar och potentiellt dödlig sjukdom som för närvarande orsakar utbredd oro i den globala folkhälsogemenskapen. Bangladeshs pandemisituation förändras också snabbt, med positiva fall och dödsfall som ökar för varje dag. Det finns ännu ingen specifik behandling för denna mycket dödliga virusinfektion. Det finns dock några mediciner som kan ha en positiv inverkan på patientens tillfrisknande. Men stora randomiserade kontrollerade studier som undersöker effektiviteten av dessa medel har inte funnit mycket lovande resultat, särskilt när det gäller dödlighetsfördelar och kostnadseffektivitet. Vi är fortfarande i behov av bättre terapi för att bekämpa denna pandemisituation. Co-trimoxazol är ett beprövat antibiotikum som har använts i klinisk praxis i över 60 år och är effektivt mot ett brett spektrum av bakterier. Co-trimoxazol har också antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper utöver dess antimikrobiella egenskaper. I tidigare studier har Co-trimoxazol visat sig utöva anti-cytokineffekt genom att hämma interleukin 1, 6 (IL-1, IL-6) och tumörnekrosfaktor α (TNF α). Dessa är de viktigaste cytokinerna som identifieras hos patienter med svår covid-19. Eftersom Cotrimoxazol har visat sig förbättra kliniska resultat hos ARDS-patienter i vissa fallrapporter, finns det en chans att det kan bidra till att förbättra kliniska resultat hos COVID-19-patienter. Effektiviteten av en mängd gamla och nya terapeutiska medel studeras över hela världen för att effektivt förhindra de livshotande tillstånd som är kopplade till covid-19. På grund av dess immunmodulerande effekt, låga kostnad och goda säkerhetsprofil kan co-trimoxazol vara en idealisk kandidat att undersöka. Om detta medel kan konstateras minska syrebehovet eller förkorta sjukhusvistelsen för allvarliga Covid-19-patienter kommer det definitivt att ha en positiv inverkan i en pandemiperiod i resursbegränsningar som Bangladesh. Denna forskning kommer att ge nya data om säkerheten och effektiviteten av högdos Co-trimoxazol, vilket förhoppningsvis kommer att hjälpa till att utveckla ett effektivt behandlingsprotokoll för COVID-19-infektion.

Forskningsfråga:

Finns det någon fördelaktig roll för högdos co-trimoxazol hos patienter med svår covid-19?

Mål:

Allmänna mål Att jämföra rollen av högdos co-trimoxazol hos patienter med svår COVID-19 utöver standardbehandling jämfört med standardbehandling tillsammans med placebo.

Specifika mål:

Att jämföra baslinjeegenskaperna hos patienter med svår covid 19.

Att jämföra vistelsetiden som behandlas med högdos co-trimoxazol utöver standardbehandling kontra standardbehandling tillsammans med placebo.

Att jämföra behovet av syrgasstöd genom högflödesnäskanyl som behandlas med högdos co-trimoxazol utöver standardbehandling kontra standardbehandling tillsammans med placebo.

Att jämföra kravet på ventilationsstöd (icke-invasiv och invasiv ventilation) som behandlas med högdos co-trimoxazol utöver standardbehandling kontra standardbehandling tillsammans med placebo.

Att bedöma dödligheten hos patienter med svår covid-19 som behandlas med högdos co-trimoxazol utöver standardbehandling jämfört med standardbehandling tillsammans med placebo.

Att bedöma förändringarna i de fysiologiska och biokemiska parametrarna som behandlas med co-trimoxazol utöver standardbehandling kontra standardbehandling tillsammans med placebo.

Att ta reda på biverkningar av läkemedel som behandlas med högdos co-trimoxazol utöver standardbehandling kontra standardbehandling tillsammans med placebo.

Metoder och tillvägagångssätt:

Studiedesign: Interventionell dubbelblind placebokontrollerad, randomiserad studie med ett centrum.

Studietid: Sex månader. Plats för studier: Medicinavdelningen (Covid-enheten) vid Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Studieperiod: Sex månader efter godkännande av protokollet Provtagningsteknik: Slumpmässig provtagning följt av patienter kommer att tilldelas i förhållandet 1:1 till antingen oralt högdos co-trimoxazol utöver standardterapi eller standardterapi tillsammans med placebo

Provstorlek:

För att ge rimliga uppskattningar för effektberäkningen i det aktuella försöket använde vi data från en nyligen genomförd COVID-19-studie som visade en minskning av vistelsetiden med cirka 25 %. Baserat på liknande förändringar med den aktuella interventionen uppskattade vi att en total av 94 deltagare skulle behövas för att upptäcka en signifikant skillnad med över 90 % kraft. Vi kommer att genomföra en interimseffektanalys för att testa dessa antaganden, med hjälp av data från 50 individer, och justera provstorleken om effekten är lägre än förväntat.

Minst totalt 94 studiepopulationer kommer att inkluderas i studien.