O papel da alta dose de cotrimoxazol em pacientes graves com Covid-19

A recém-emergida doença do Coronavírus 2019 (COVID-19), que foi identificada pela primeira vez em Wuhan, China, varreu 219 países, matando um número impressionante de pessoas. A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou o surto mortal uma pandemia, com consequências de longo alcance para todas as pessoas. Segundo relatórios da OMS, o número de mortes havia subido para 3.155.168 até 30 de março de 2021, de 149.910.744 casos confirmados.

O patógeno do COVID-19 foi descrito como o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), um novo beta-coronavírus. Após os surtos dos coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS) e da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) em 2003 e 2012, respectivamente, essa cepa foi o terceiro coronavírus humano patogênico mais mortal. Em Bangladesh, o surto infectou mais de 745.322 casos confirmados, com mais de 11.053 mortes relatadas.

O COVID-19 é transmitido de pessoa para pessoa através de gotículas respiratórias. A doença é caracterizada por sintomas respiratórios, sendo os mais comuns febre, fadiga, mialgia, tosse seca e dispneia.

Pessoas com comorbidades como diabetes, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares, cânceres e doenças pulmonares pré-existentes, como a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), demonstraram ter um risco maior de desenvolver formas graves da doença.

Choque séptico, distúrbios de coagulação, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), falência de múltiplos órgãos e até mesmo a morte podem ocorrer em pessoas com doenças graves.

De acordo com pesquisas recentes, o domínio de ligação do receptor de proteína spike do envelope SARSCoV-2 se liga aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) das células hospedeiras, que são principalmente células epiteliais respiratórias e pneumócitos alveolares tipo 2 (AT2).

O vírus então induz a lise das células infectadas, causando a liberação de citocinas pró-inflamatórias como interleucina (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferon gama, proteínas inflamatórias de macrófagos, fator de necrose tumoral alfa e outras, iniciando o processo inflamatório do hospedeiro. resposta imune.

Uma síndrome de tempestade de citocinas (CSS) se desenvolve em pacientes com formas graves da doença como resultado da resposta imune excessiva do hospedeiro combinada com a lise contínua das células infectadas. Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMPs) liberados após lesão mitocondrial em células hospedeiras estimulam Receptores de Peptídeos de Formila (FPRs) na superfície externa de neutrófilos e membranas celulares de monócitos, causando seu recrutamento para os pulmões. Os FPRs causam a liberação de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS) no tecido quando estimuladas, o que leva à liberação de ainda mais citocinas.

Isso causa extenso dano tecidual, fazendo com que sintomas respiratórios leves, como tosse seca e febre, progridam rapidamente para a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo, seguida de falência múltipla de órgãos em pacientes suscetíveis.

Um grande ensaio clínico randomizado envolvendo mais de 6.400 pacientes hospitalizados com Covid-19 mostrou que a dexametasona reduziu significativamente a mortalidade em 30 dias (redução de 17%); o benefício foi limitado a pacientes que necessitavam de suplementação de oxigênio e parecia maior em pacientes recebendo ventilação mecânica.10 Consequentemente, a dexametasona (ou potencialmente outros glicocorticóides) agora é considerada o padrão de tratamento para pacientes com Covid-19 grave. Dados de um estudo randomizado controlado por placebo envolvendo mais de 1.000 pacientes com Covid-19 grave mostraram que o agente antiviral remdesivir reduziu o tempo de recuperação clínica; o benefício pareceu maior em pacientes que receberam oxigênio suplementar, mas não foram intubados.11 a combinação de dexametasona e remdesivir é cada vez mais usada clinicamente, mas seu benefício não foi demonstrado em ensaios clínicos randomizados. O tocilizumabe, um inibidor da interleucina-6, não reduziu significativamente a progressão da doença.

Portanto, no tratamento de pacientes graves com Covid-19, os médicos ainda estão procurando melhores opções. A chave para controlar o COVID-19 grave é impedir que essa tempestade de citocinas ocorra, bem como garantir que não haja infecções bacterianas secundárias nos pulmões já comprometidos do paciente.

O cotrimoxazol é um antibiótico comum usado para tratar uma variedade de doenças, incluindo infecções do trato urinário e respiratório, pneumonia oportunista por pneumocistose e toxoplasmose em pacientes com HIV/AIDS. Composto por uma parte de Trimetoprima e cinco partes de Sulfametoxazol, o Cotrimoxazol é um medicamento de baixo custo, boa eficácia e baixo risco de efeitos colaterais.

Muitos estudos demonstraram que o Cotrimoxazol possui propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias. No estudo ARROW, os marcadores pró-inflamatórios plasmáticos, como a proteína C reativa (CRP) e a interleucina 6, mostraram-se mais baixos na profilaxia contínua com cotrimoxazol, o que implica que ele possui propriedades antiinflamatórias e imunomoduladoras.

Foi demonstrado que o cotrimoxazol bloqueia os FPRs, impedindo o recrutamento de células inflamatórias, a liberação de citocinas e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) em tecidos danificados.

O cotrimoxazol também se mostrou eficaz na redução de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, 2, 6, 8 e Fator de Necrose Tumoral - α.

Isso pode impedir que o COVID-19 clinicamente grave progrida para ARDS, impedindo o CSS iminente. Além disso, a droga é muito eficaz no tratamento de infecções nosocomiais e oportunistas. Isso também pode ajudar a impedir que o COVID progrida para SDRA, evitando a infecção bacteriana secundária.

Um estudo comparativo envolvendo 44 casos sugeriu que a adição oral de trimetoprim ou cotrimoxazol reduz a lesão pulmonar aguda em pacientes com COVID-19 grave, resultando em menor necessidade de suporte ventilatório e melhores resultados. Esses medicamentos não têm propriedades antivirais diretas, mas podem ajudar a prevenir a SDRA. Os efeitos positivos foram notados poucas horas após a primeira dose, devido à sua alta absorção e penetração pulmonar.

Outro estudo envolvendo 201 pacientes mostrou uma redução significativa na mortalidade, taxa de intubação, tempo de internação e internação em terapia intensiva e marcadores inflamatórios nos pacientes tratados com cotrimoxazol junto com o tratamento padrão em comparação com os pacientes tratados apenas com o tratamento padrão. Uma dose mais alta de Cotrimoxazol foi usada neste estudo com excelente perfil de segurança.

Um estudo de controle randomizado com Cotrimoxazol em pacientes com COVID-19 grave está em andamento na Índia e os resultados são aguardados (Clinical Trials Registration-India ID CTRI/2020/10/028297).

Outro estudo de controle randomizado está em andamento liderado pelo autor e equipe, onde uma dose mais baixa de Cotrimoxazol está sendo usada (ClinicalTrials.gov Identifier NCT04470531).20 Cotrimoxazol de alta dose pode ter um papel potencial a desempenhar na prevenção da resposta imune exagerada na forma de síndrome de tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19 grave por seu efeito anti-inflamatório e imunomodulador.

FUNDAMENTAÇÃO:

A doença do vírus Corona (COVID-19), causada pelo SARS-COV2, é uma doença altamente transmissível e potencialmente mortal que atualmente está causando preocupação generalizada na comunidade global de saúde pública. A situação pandêmica de Bangladesh também está mudando rapidamente, com casos positivos e mortes aumentando a cada dia. Ainda não há tratamento específico para essa infecção viral altamente letal. No entanto, existem alguns medicamentos que podem ter um impacto positivo na recuperação do paciente. Mas grandes estudos randomizados controlados investigando a eficácia desses agentes não encontraram resultados muito promissores, especialmente quando se trata de benefício de mortalidade e custo-efetividade. Continuamos a necessitar de melhores terapêuticas para combater esta situação pandémica. O cotrimoxazol é um antibiótico comprovado que tem sido usado na prática clínica por mais de 60 anos e é eficaz contra uma ampla gama de bactérias. O cotrimoxazol também possui propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras, além de suas propriedades antimicrobianas. Em estudos anteriores, o cotrimoxazol demonstrou exercer efeito anti-citocina ao inibir a interleucina 1, 6 (IL-1, IL-6) e o fator de necrose tumoral α (TNF α). Estas são as principais citocinas identificadas em pacientes com COVID-19 grave. Como o cotrimoxazol demonstrou melhorar os resultados clínicos em pacientes com SDRA em alguns relatos de casos, há uma chance de que possa ajudar a melhorar os resultados clínicos em pacientes com COVID-19. A eficácia de uma variedade de agentes terapêuticos antigos e novos está sendo estudada em todo o mundo para prevenir efetivamente as condições de risco de vida relacionadas ao COVID-19. Devido ao seu efeito imunomodulador, baixo custo e bom perfil de segurança, o cotrimoxazol pode ser um candidato ideal para investigação. Se este agente reduzir a demanda de oxigênio ou encurtar o tempo de permanência no hospital de pacientes graves com Covid-19, certamente terá um impacto positivo na era da pandemia em um cenário de restrição de recursos como Bangladesh. Esta pesquisa fornecerá novos dados sobre a segurança e a eficácia do cotrimoxazol em altas doses, o que, espera-se, ajudará no desenvolvimento de um protocolo de tratamento eficaz para a infecção por COVID-19.

Questão de pesquisa:

Existe algum papel benéfico do cotrimoxazol em altas doses em pacientes com COVID-19 grave?

Objetivos.

Objetivos gerais Comparar o papel de altas doses de cotrimoxazol em pacientes graves com COVID-19, além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Objetivos específicos:

Comparar as características basais em pacientes com covid 19 grave.

Comparar o tempo de internação de pacientes tratados com alta dose de cotrimoxazol além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Comparar a necessidade de suporte de oxigênio por meio de cânula nasal de alto fluxo que são tratados com alta dose de cotrimoxazol além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Comparar a necessidade de suporte ventilatório (ventilação não invasiva e invasiva) que são tratados com altas doses de cotrimoxazol além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Avaliar a mortalidade em pacientes com COVID-19 grave tratados com altas doses de cotrimoxazol além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Avaliar as mudanças nos parâmetros fisiológicos e bioquímicos que são tratados com cotrimoxazol em adição ao tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Para descobrir os efeitos colaterais dos medicamentos tratados com alta dose de cotrimoxazol, além do tratamento padrão versus tratamento padrão junto com placebo.

Métodos e procedimento:

Desenho do estudo: Ensaio randomizado intervencional, duplo-cego, controlado por placebo, de centro único.

Duração do estudo: Seis meses. Local do estudo: Departamento de Medicina (Unidade Covid) da Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU) Período do estudo: Seis meses após a aprovação do protocolo Técnica de amostragem: A amostragem aleatória seguida pelos pacientes será atribuída em uma proporção de 1:1 para oral alta dose de cotrimoxazol em adição à terapia padrão ou terapia padrão junto com placebo

Tamanho da amostra:

A fim de fornecer estimativas razoáveis ​​para o cálculo de poder no estudo atual, usamos dados de um estudo recente do COVID-19 que mostrou uma redução no tempo de internação em cerca de 25%. Com base em mudança semelhante com a intervenção atual, estimamos que um total de 94 participantes seriam necessários para detectar uma diferença significativa com mais de 90% de poder. Conduziremos uma análise de poder provisória para testar essas suposições, usando dados de 50 indivíduos, e ajustaremos o tamanho da amostra se o poder for menor do que o previsto.

Pelo menos 94 pessoas serão incluídas no estudo.