El papel de las dosis altas de cotrimoxazol en pacientes graves con cotrimoxazol

La nueva enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), que se identificó por primera vez en Wuhan, China, se extendió por 219 países y mató a una cantidad asombrosa de personas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado que el brote mortal es una pandemia, con consecuencias de gran alcance para todas las personas. Según informes de la OMS, el número de muertes había aumentado a 3.155.168 al 30 de marzo de 2021, de 149.910.744 casos confirmados.

El patógeno de la COVID-19 se ha descrito como el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), un nuevo beta-coronavirus. Tras los brotes de los coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2003 y 2012, respectivamente, esta cepa ha sido el tercer coronavirus humano patógeno más letal. En Bangladesh, el brote ha infectado a más de 745 322 casos confirmados, con más de 11 053 muertes reportadas.

COVID-19 se transmite de persona a persona a través de gotitas respiratorias. La enfermedad se caracteriza por síntomas respiratorios, siendo los más comunes fiebre, fatiga, mialgia, tos seca y disnea.

Se ha demostrado que las personas con comorbilidades como diabetes, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, cánceres y enfermedades pulmonares preexistentes como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen un mayor riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad.

El shock séptico, los trastornos de la coagulación, el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA), la falla multiorgánica e incluso la muerte pueden ocurrir en personas con enfermedades graves.

Según una investigación reciente, el dominio de unión al receptor de la proteína del pico de la envoltura del SARSCoV-2 se une a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de las células huésped, que son principalmente células epiteliales respiratorias y neumocitos alveolares tipo 2 (AT2).

Luego, el virus induce la lisis de las células infectadas, lo que provoca la liberación de citocinas proinflamatorias, como interleucina (IL) IL1, IL2, IL6, IL 7, interferón gamma, proteínas inflamatorias de macrófagos, factor de necrosis tumoral alfa y otras, iniciando el proceso inflamatorio del huésped. respuesta inmune.

Un síndrome de tormenta de citocinas (CSS) se desarrolla en pacientes con formas graves de la enfermedad como resultado de la respuesta inmunitaria excesiva del huésped combinada con la lisis continua de las células infectadas. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) liberados después de la lesión mitocondrial en las células huésped estimulan los receptores de péptidos de formilo (FPR) en la superficie externa de las membranas celulares de los neutrófilos y los monocitos, lo que provoca su reclutamiento en los pulmones. Los FPR provocan la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el tejido cuando se estimulan, lo que conduce a la liberación de aún más citoquinas.

Esto causa un daño extenso en los tejidos, lo que provoca síntomas respiratorios leves como tos seca y fiebre para progresar rápidamente al Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, seguido de insuficiencia orgánica múltiple en pacientes susceptibles.

Un gran ensayo clínico aleatorizado que involucró a más de 6400 pacientes hospitalizados con Covid-19 mostró que la dexametasona redujo significativamente la mortalidad a los 30 días (reducción del 17 %); el beneficio se limitó a los pacientes que requirieron suplementos de oxígeno y pareció mayor en los pacientes que recibieron ventilación mecánica.10 En consecuencia, la dexametasona (o potencialmente otros glucocorticoides) ahora se considera el estándar de atención para pacientes con covid-19 grave. Los datos de un ensayo aleatorizado controlado con placebo que involucró a más de 1000 pacientes con covid-19 grave mostraron que el agente antiviral remdesivir redujo el tiempo de recuperación clínica; el beneficio pareció mayor en los pacientes que recibían oxígeno suplementario pero no estaban intubados.11 La combinación de dexametasona y remdesivir se usa cada vez más clínicamente, pero su beneficio no se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados. Tocilizumab, un inhibidor de la interleucina-6, no redujo significativamente la progresión de la enfermedad.

Por lo tanto, en el manejo de pacientes graves con Covid-19, los médicos aún están buscando mejores opciones. La clave para controlar el COVID-19 grave es evitar que ocurra esta tormenta de citocinas, así como garantizar que no haya infecciones bacterianas secundarias en los pulmones ya comprometidos del paciente.

El cotrimoxazol es un antibiótico común que se usa para tratar una variedad de enfermedades, incluidas las infecciones de las vías urinarias y respiratorias, la neumonía oportunista por pneumocystis y la toxoplasmosis en pacientes con VIH/SIDA. Al estar compuesto por una parte de trimetoprima y cinco partes de sulfametoxazol, el cotrimoxazol es un medicamento de bajo costo con buena efectividad y bajo riesgo de efectos secundarios.

Muchos estudios han demostrado que el cotrimoxazol tiene propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. En el ensayo ARROW, se encontró que los marcadores proinflamatorios plasmáticos como la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina 6 eran más bajos en la profilaxis continua con cotrimoxazol, lo que implica que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras.

Se ha demostrado que el cotrimoxazol bloquea las FPR, lo que impide el reclutamiento de células inflamatorias, la liberación de citoquinas y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el tejido dañado.

También se ha demostrado que el cotrimoxazol es eficaz para reducir las citoquinas proinflamatorias como IL-1, 2, 6, 8 y el factor de necrosis tumoral - α.

Esto podría evitar que el COVID-19 clínicamente grave progrese a ARDS al prevenir el CSS inminente. Además, el fármaco es muy eficaz en el tratamiento de infecciones nosocomiales y oportunistas. Esto también podría ayudar a evitar que la COVID progrese a ARDS al evitar una infección bacteriana secundaria.

Un estudio comparativo que involucró a 44 casos sugirió que agregar trimetoprima o cotrimoxazol por vía oral reduce la lesión pulmonar aguda en pacientes con COVID-19 grave, lo que resulta en una menor necesidad de soporte ventilatorio y mejores resultados. Estos medicamentos no tienen propiedades antivirales directas, pero pueden ayudar a prevenir el SDRA. Los efectos positivos se notaron a las pocas horas de la primera dosis, debido a su alta absorción y penetración pulmonar.

Otro estudio en el que participaron 201 pacientes mostró una reducción significativa de la mortalidad, la tasa de intubación, la duración de la estancia hospitalaria y de cuidados intensivos y los marcadores inflamatorios en los pacientes tratados con cotrimoxazol junto con el tratamiento estándar en comparación con los pacientes tratados solo con el tratamiento estándar. En este estudio se utilizó una dosis más alta de cotrimoxazol con un excelente perfil de seguridad.

Se está realizando un ensayo de control aleatorio con cotrimoxazol en pacientes con COVID-19 grave en India y se esperan los resultados (Registro de ensayos clínicos-India ID CTRI/2020/10/028297).

Actualmente se está realizando otro ensayo de control aleatorio dirigido por el autor y el equipo en el que se usa una dosis más baja de cotrimoxazol (ClinicalTrials.gov Identifier NCT04470531).20 Las dosis altas de cotrimoxazol pueden desempeñar un papel potencial en la prevención de la respuesta inmunitaria exagerada en forma de síndrome de tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19 grave por su efecto antiinflamatorio e inmunomodulador.

RAZÓN FUNDAMENTAL:

La enfermedad del coronavirus (COVID-19), causada por el SARS-COV2, es una enfermedad altamente transmisible y potencialmente mortal que actualmente genera una gran preocupación en la comunidad mundial de salud pública. La situación pandémica de Bangladesh también está cambiando rápidamente, con casos positivos y muertes que aumentan día a día. Todavía no existe un tratamiento específico para esta infección viral altamente letal. Sin embargo, existen algunos medicamentos que pueden tener un impacto positivo en la recuperación del paciente. Pero los grandes ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de esos agentes no han encontrado resultados muy prometedores, especialmente en lo que respecta al beneficio de la mortalidad y la rentabilidad. Todavía necesitamos mejores terapias para combatir esta situación pandémica. El cotrimoxazol es un antibiótico comprobado que se ha utilizado en la práctica clínica durante más de 60 años y es eficaz contra una amplia variedad de bacterias. El cotrimoxazol también tiene propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras además de sus propiedades antimicrobianas. En estudios previos, se ha demostrado que el cotrimoxazol ejerce un efecto anticitoquina al inhibir la interleuquina 1, 6 (IL-1, IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNF α). Estas son las principales citocinas identificadas en pacientes con COVID-19 grave. Debido a que se ha demostrado que el cotrimoxazol mejora los resultados clínicos en pacientes con ARDS en algunos informes de casos, existe la posibilidad de que pueda ayudar a mejorar los resultados clínicos en pacientes con COVID-19. La eficacia de una variedad de agentes terapéuticos antiguos y nuevos se está estudiando en todo el mundo para prevenir de manera efectiva las condiciones potencialmente mortales relacionadas con el COVID-19. Debido a su efecto inmunomodulador, bajo costo y buen perfil de seguridad, el cotrimoxazol puede ser un candidato ideal para investigar. Si se puede encontrar que este agente reduzca la demanda de oxígeno o acorte la duración de la estadía en el hospital de pacientes graves con Covid-19, definitivamente tendrá un impacto positivo en la era de la pandemia en un entorno con recursos limitados como Bangladesh. Esta investigación proporcionará nuevos datos sobre la seguridad y la eficacia de las dosis altas de cotrimoxazol, que se espera que ayuden a desarrollar un protocolo de tratamiento eficaz para la infección por COVID-19.

Pregunta de investigación:

¿Hay algún papel beneficioso de las dosis altas de cotrimoxazol en pacientes con COVID-19 grave?

Objetivos:

Objetivos generales Comparar el papel de las dosis altas de cotrimoxazol en pacientes con COVID-19 grave además del tratamiento estándar versus el tratamiento estándar junto con placebo.

Objetivos específicos:

Comparar las características basales en pacientes con covid 19 grave.

Comparar la duración de la estancia hospitalaria de los pacientes tratados con dosis altas de cotrimoxazol además del tratamiento estándar versus el tratamiento estándar junto con placebo.

Comparar el requerimiento de soporte de oxígeno a través de una cánula nasal de alto flujo que reciben tratamiento con dosis altas de cotrimoxazol además del tratamiento estándar versus tratamiento estándar junto con placebo.

Comparar la necesidad de asistencia ventilatoria (ventilación invasiva y no invasiva) en pacientes tratados con dosis altas de cotrimoxazol además del tratamiento estándar versus tratamiento estándar junto con placebo.

Evaluar la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave tratados con dosis altas de cotrimoxazol además del tratamiento estándar versus tratamiento estándar junto con placebo.

Evaluar los cambios en los parámetros fisiológicos y bioquímicos que reciben tratamiento con cotrimoxazol además del tratamiento estándar frente al tratamiento estándar junto con placebo.

Determinar los efectos secundarios de los fármacos que se tratan con dosis altas de cotrimoxazol además del tratamiento estándar versus tratamiento estándar junto con placebo.

Métodos y procedimiento:

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado controlado con placebo, doble ciego, intervencionista de un solo centro.

Duración del estudio: Seis meses. Lugar de estudio: Departamento de Medicina (Unidad Covid) de la Universidad Médica Bangabandhu Sheikh Mujib (BSMMU) Período de estudio: Seis meses después de la aprobación del protocolo Técnica de muestreo: El muestreo aleatorio seguido por los pacientes se asignará en una proporción de 1:1 a cualquiera de los dosis alta de cotrimoxazol además de la terapia estándar o terapia estándar junto con placebo

Tamaño de la muestra:

Con el fin de proporcionar estimaciones razonables para el cálculo del poder estadístico en el ensayo actual, usamos datos de un estudio reciente de COVID-19 que mostró una disminución en la duración de la estadía de aproximadamente un 25 %. Con base en un cambio similar con la intervención actual, estimamos que un total Se necesitaría de 94 participantes para detectar una diferencia significativa con más del 90% de potencia. Realizaremos un análisis de poder provisional para probar estas suposiciones, utilizando datos de 50 personas, y ajustaremos el tamaño de la muestra si el poder es más bajo de lo previsto.

Se incluirá en el estudio al menos un total de 94 poblaciones de estudio.