GENOMED4ALL: AI による MDS 分類と予後の改善

骨髄異形成症候群（MDS）は通常、高齢者に発生します。 患者は末梢血血球減少症を示し、時間の経過とともにこれらの患者の一部は急性骨髄性白血病（AML）に進行します。 MDS の自然経過は、正常に近い余命をもつ状態から AML に近い状態まで多岐にわたっており、したがってリスクに適応した治療戦略が必須です。 現在の予後スコア (改訂国際予後スコアリング システム、IPSS-R) には限界があり、ほとんどの場合、個人レベルで信頼できる予後情報を取得できません。

MDS の研究は、ゲノムの特徴付けによって急速に変化しました。 体細胞突然変異は、正常な DNA 複製中に造血幹細胞のゲノムで低い頻度で発生しますが、検出可能です。 他の自己複製細胞と比較して選択的優位性を引き起こす遺伝子変化は、クローン優性（クローン造血、CH）につながります。 CH の結果、ゲノムが不安定になり、追加の突然変異を獲得し、MDS、固形がん、その他の病気を発症するリスクの増加につながります。 個々の突然変異の時間と場所、および病気の経過中のそれらのクローンの出現は、MDS の病因と表現型をより深く理解し、癌の予防戦略を開発する上で中心的な問題です。

MDS の分子構造を定義する上で重要な前進が見られました。 5q 欠失に関連する MDS は、RPS14 遺伝子のハプロ不全に由来します。 スプライセオソーム構成要素をコードする遺伝子が、MDS 患者の高い割合で同定されました。 リング鉄芽細胞と SF3B1 変異の間には密接な関係があり、これは因果関係と一致します。 さらに、MDS では、DNA メチル化 (DNMT3A、TET2、IDH1/2)、クロマチン修飾 (EZH2、ASXL1)、転写調節 (RUNX1)、シグナル伝達 (KRAS) に関与する再発性変異を保有する遺伝子の数が増加していることが判明しています。 、CBL）。

遺伝子変異は、MDS における生存と疾患進行のリスクに影響を与えることが報告されており、変異状態の評価により、現在使用されている予後スコアに重要な情報が追加される可能性があります。 たとえば、SF3B1 変異は良好な予後の独立した予測因子である一方、ASXL1、SRSF2、RUNX1、TP53、EZH2 遺伝子のドライバー変異は生存確率の低下と関連していることがわかりました。 リング鉄芽細胞を含む MDS は、最初のクローンの原因となる変異遺伝子の同定が臨床転帰に関連していることを示す最良の証拠を提供します。 実際、リング鉄芽細胞は、SF3B1 に初期変異を持つ患者だけでなく、SRSF2 に開始発癌性病変を持つ患者にも見つかる可能性があります。 ただし、白血病のない生存期間の中央値は、前者では 10 年を超えるのに対し、後者では 2 年未満です。

さらに、変異スクリーニングは臨床上の意思決定に影響を与える可能性があります。a) 5q-の MDS では、TP53 変異を持つ被験者は白血病進行のリスクが高く、レナリドマイドに反応する確率が低くなります。 b) HSCT を受けている患者では、TP53 変異により再発の可能性が高くなります。 c) SF3B1 変異は、TGFb 阻害剤 (ルスパテルセプト) に対する赤血球反応の確率の増加と関連しており、d) TET2 変異は HMA への反応と関連している可能性があります。

これらの発見にもかかわらず、そのような突然変異検査を臨床現場で直ちに採用することには注意が必要です。 まず、突然変異の状態に関係なく、MDS への変換はまれであるため、特定の個人における突然変異の存在の予測力は限られています。 さらに、明白な MDS 患者の場合、遺伝子異常によって説明されるのは、特定の治療法に関連する生存に対する危険全体のうちの一部のみであり、大部分は依然として臨床的および非突然変異的要因と関連していることを意味します。 臨床転帰と治療への反応に対する各ゲノム異常の独立した影響を正確に推定するには、大規模な患者集団の包括的な分析と、遺伝子間相互作用および遺伝子型と表現型の相関関係を研究する新しい方法が保証されています。

著者らは、すでに利用可能な大量の配列決定されたゲノムデータと臨床情報を組み合わせることで、AI によって MDS の生物学と分類をより深く理解し、現在利用可能なツールの予後予測能力を強化し、より的を絞った方法で治療を適用できるようになると仮説を立てています。 EU全体での個別化医療プログラムの実施を促進します。