GENOMED4ALL：通过 AI 改进 MDS 分类和预后

骨髓增生异常综合征 (MDS) 通常发生在老年人身上。 患者出现外周血细胞减少症，并且随着时间的推移，这些受试者中的一部分会演变成急性髓性白血病 (AML)。 MDS 的自然史是多种多样的，从预期寿命接近正常的疾病到接近 AML 的疾病，因此必须采用风险适应的治疗策略。 当前的预后评分（修订版国际预后评分系统，IPSS-R）存在局限性，并且在大多数情况下无法在个体水平上获取可靠的预后信息。

MDS 的研究已通过基因组表征迅速转变。 在正常 DNA 复制过程中，造血干细胞基因组中的体细胞突变发生频率较低，但可检测到。 任何导致相对于其他自我更新细胞具有选择性优势的基因改变都将导致克隆优势（克隆造血，CH）。 CH 的后果是基因组不稳定，导致获得额外突变和发展为 MDS、实体癌和其他疾病的风险增加。 个体突变的时间和地点及其在疾病过程中的克隆出现是更好地理解 MDS 发病机制和表型以及制定癌症预防策略的核心问题。

在定义 MDS 的分子结构方面已经迈出了重要的一步。 与5q缺失相关的MDS来源于RPS14基因的单倍体不足。 在高比例的 MDS 受试者中发现了编码剪接体成分的基因。 环形铁粒幼细胞与SF3B1突变之间存在密切关系，符合因果关系。 此外，越来越多的基因被发现在MDS中携带反复突变，参与DNA甲基化（DNMT3A、TET2、IDH1/2）、染色质修饰（EZH2、ASXL1）、转录调控（RUNX1）、信号转导（KRAS） , CBL).

据报道，基因突变会影响 MDS 患者的生存和疾病进展的风险，突变状态的评估可能会为目前使用的预后评分增加重要信息。 例如，我们发现 SF3B1 突变是良好预后的独立预测因子，而 ASXL1、SRSF2、RUNX1、TP53 和 EZH2 基因的驱动突变与生存概率降低相关。 具有环形铁粒幼细胞的 MDS 提供了最好的证据，证明负责初始克隆的突变基因的鉴定与临床结果相关。 事实上，环形铁粒幼细胞不仅存在于 SF3B1 突变的患者中，而且存在于 SRSF2 初始致癌病变的患者中。 然而，前者的中位无白血病生存期 >10 年，后者 <2 年。

此外，突变筛查可能会影响临床决策：a) 在具有 5q- 的 MDS 中，携带 TP53 突变的受试者具有更高的白血病进展风险和更低的对来那度胺反应的可能性； b) 在接受 HSCT 的患者中，TP53 突变预示着复发的高概率； c) SF3B1 突变与红细胞对 TGFb 抑制剂 (luspatercept) 反应的可能性增加有关，并且 d) TET2 突变可能与对 HMA 的反应有关。

尽管有这些发现，但仍需要谨慎对待在临床实践中立即采用此类突变检测。 首先，给定个体中突变的存在仅具有有限的预测能力，因为无论突变状态如何，转化为 MDS 都是罕见的。 此外，在患有明显 MDS 的患者中，遗传异常仅解释了与特定治疗相关的总生存风险的一部分，这意味着很大一部分仍然与临床和非突变因素有关。 需要对大量患者群体进行综合分析，以及研究基因-基因相互作用和基因型-表型相关性的新方法，以正确估计每个基因组异常对临床结果和治疗反应的独立影响。

通过结合已经可用的大量测序基因组数据和临床信息，作者假设人工智能将允许更好地理解 MDS 生物学和分类，增强当前可用工具的预后/预测能力并以更有针对性的方式应用治疗，从而促进整个欧盟实施个性化医疗计划。