GENOMED4ALL: Förbättring av MDS-klassificering och prognos av AI

Myelodysplastiska syndrom (MDS) förekommer vanligtvis hos äldre personer. Patienter uppvisar perifer blodcytopeni och med tiden utvecklas en del av dessa patienter till akut myeloid leukemi (AML). Den naturliga historien för MDS är heterogen, allt från tillstånd med en nästan normal livslängd till former nära AML, och därför är en riskanpassad behandlingsstrategi obligatorisk. Aktuella prognostiska poäng (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) uppvisar begränsningar, och i de flesta fall lyckas inte fånga tillförlitlig prognostisk information på individnivå.

Studie av MDS har snabbt transformerats genom genomkarakterisering. Somatiska mutationer förekommer i arvsmassan hos hematopoetiska stamceller med en låg men detekterbar frekvens under normal DNA-replikation. Varje genetisk förändring som orsakar en selektiv fördel i förhållande till andra självförnyande celler kommer att leda till klonal dominans (klonal hematopoiesis, CH). Konsekvensen av CH är genomisk instabilitet som leder till ökad risk för att förvärva ytterligare mutationer och att utveckla MDS, solid cancer och andra sjukdomar. Tiden och platsen för individuella mutationer och deras klonala uppkomst under sjukdomsförloppet är centrala frågor för en bättre förståelse av MDS-patogenes och fenotyp och för utveckling av cancerförebyggande strategier.

Viktiga steg framåt har tagits för att definiera den molekylära arkitekturen för MDS. MDS associerad med 5q-deletion härrör från haploinsufficiensen hos RPS14-genen. Gener som kodar för spliceosomkomponenter identifierades i en stor andel av patienter med MDS. Det finns ett nära samband mellan ringsideroblaster och SF3B1-mutationer, vilket överensstämmer med ett orsakssamband. Dessutom har ett ökande antal gener visat sig bära på återkommande mutationer i MDS, involverade i DNA-metylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), kromatinmodifiering (EZH2, ASXL1), transkriptionsreglering (RUNX1), signaltransduktion (KRAS). , CBL).

Genmutationer har rapporterats påverka överlevnad och risk för sjukdomsprogression vid MDS, och utvärderingen av mutationsstatusen kan lägga till betydande information till för närvarande använda prognostiska poäng. Till exempel fann vi att SF3B1-mutationer var oberoende prediktorer för gynnsam prognos, medan förarmutationer av ASXL1-, SRSF2-, RUNX1-, TP53- och EZH2-gener var associerade med en minskad sannolikhet för överlevnad. MDS med ringsideroblaster ger det bästa beviset för att identifieringen av mutantgenen som är ansvarig för den initiala klonen är relevant för det kliniska resultatet. Faktum är att ringsideroblaster kan hittas inte bara hos patienter med en grundmutation i SF3B1, utan också hos de med en initierande onkogen lesion i SRSF2. Den medianleukemifria överlevnaden är dock >10 år hos den förra vs <2 år hos den senare.

Dessutom kan mutationsscreening påverka det kliniska beslutsfattandet: a) vid MDS med 5q- har försökspersoner som bär TP53-mutationer en högre risk för leukemiprogression och en lägre sannolikhet för svar på lenalidomid; b) hos patienter som får HSCT förutsäger TP53-mutationer hög sannolikhet för återfall; c) SF3B1-mutationer är associerade med ökad sannolikhet för erytroidsvar på TGFb-hämmare (luspatercept), och d) TET2-mutationer kan vara associerade med svar på HMA.

Trots dessa fynd krävs försiktighet mot att omedelbart använda sådana mutationstester i klinisk praxis. För det första har närvaron av mutationer hos en given individ endast begränsad prediktiv kraft, eftersom omvandling till MDS är sällsynt oavsett mutationsstatus. Dessutom, hos patienter med uppenbar MDS, förklarar genetiska abnormiteter endast en del av den totala risken för överlevnad i samband med specifika behandlingar, vilket innebär att en stor andel fortfarande är associerad med kliniska och icke-mutationsfaktorer. Omfattande analyser av stor patientpopulation och nya metoder för att studera gen-gen-interaktioner och genoftype-fenotyp-korrelationer är berättigade för att korrekt uppskatta den oberoende effekten av varje genomisk abnormitet på kliniskt utfall och svar på behandling.

Genom att kombinera en redan tillgänglig, stor mängd sekvenserad genomisk data och klinisk information, antar författarna att AI kommer att göra det möjligt att förstå bättre MDS-biologi och klassificering, förbättra prognostisk/prediktiv kapacitet hos för närvarande tillgängliga verktyg och tillämpa behandlingar på ett mer riktat sätt, alltså underlätta genomförandet av personligt anpassade medicinprogram i hela EU.