GENOMED4ALL: Poprawa klasyfikacji i prognozowania MDS przez sztuczną inteligencję

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) zwykle występują u osób starszych. U pacjentów występuje cytopenia krwi obwodowej, az czasem u części tych pacjentów rozwija się ostra białaczka szpikowa (AML). Historia naturalna MDS jest niejednorodna, od stanów o oczekiwanej długości życia prawie normalnej do form zbliżonych do AML, dlatego obowiązkowa jest strategia leczenia dostosowana do ryzyka. Obecne skale prognostyczne (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) mają ograniczenia iw większości przypadków nie pozwalają uchwycić wiarygodnych informacji prognostycznych na poziomie indywidualnym.

Badanie MDS zostało szybko przekształcone dzięki charakteryzacji genomu. Mutacje somatyczne występują w genomach hematopoetycznych komórek macierzystych z niską, ale wykrywalną częstotliwością podczas normalnej replikacji DNA. Każda zmiana genetyczna, która powoduje selektywną przewagę w stosunku do innych samoodnawiających się komórek, doprowadzi do dominacji klonalnej (klonalna hematopoeza, CH). Konsekwencją CH jest niestabilność genomu prowadząca do zwiększonego ryzyka nabycia dodatkowych mutacji i rozwoju MDS, nowotworów litych i innych chorób. Czas i miejsce poszczególnych mutacji oraz ich pojawienie się klonów w przebiegu choroby są kluczowymi kwestiami dla lepszego zrozumienia patogenezy i fenotypu MDS oraz rozwoju strategii zapobiegania nowotworom.

Poczyniono ważne kroki naprzód w definiowaniu architektury molekularnej MDS. MDS związany z delecją 5q wywodzi się z haploinsuficjencji genu RPS14. Geny kodujące składniki spliceosomu zidentyfikowano u dużej części pacjentów z MDS. Istnieje ścisły związek między syderoblastami pierścieniowymi a mutacjami SF3B1, co jest zgodne ze związkiem przyczynowym. Ponadto stwierdzono, że coraz większa liczba genów przenosi nawracające mutacje w MDS, zaangażowane w metylację DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modyfikację chromatyny (EZH2, ASXL1), regulację transkrypcji (RUNX1), transdukcję sygnału (KRAS , CBL).

Donoszono, że mutacje genów wpływają na przeżycie i ryzyko progresji choroby w MDS, a ocena statusu mutacji może dodać istotne informacje do obecnie stosowanych wyników prognostycznych. Na przykład odkryliśmy, że mutacje SF3B1 były niezależnymi predyktorami korzystnego rokowania, podczas gdy mutacje kierujące genami ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 i EZH2 były związane ze zmniejszonym prawdopodobieństwem przeżycia. MDS z syderoblastami pierścieniowymi dostarcza najlepszych dowodów na to, że identyfikacja zmutowanego genu odpowiedzialnego za początkowy klon ma znaczenie dla wyniku klinicznego. W rzeczywistości sideroblasty pierścieniowe można znaleźć nie tylko u pacjentów z mutacją założycielską w SF3B1, ale także u pacjentów z inicjującą zmianą onkogenną w SRSF2. Jednak mediana przeżycia wolnego od białaczki wynosi >10 lat w pierwszym przypadku i <2 lata w drugim.

Ponadto badanie przesiewowe mutacji może wpływać na podejmowanie decyzji klinicznych: a) w MDS z 5q- osoby będące nosicielami mutacji TP53 mają większe ryzyko progresji białaczki i mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na lenalidomid; b) u pacjentów otrzymujących HSCT mutacje TP53 przewidują wysokie prawdopodobieństwo nawrotu choroby; c) mutacje SF3B1 są związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi erytroidalnej na inhibitory TGFb (luspatercept), oraz d) mutacje TET2 mogą być związane z odpowiedzią na HMA.

Pomimo tych ustaleń należy zachować ostrożność przed natychmiastowym przyjęciem takich testów mutacyjnych w praktyce klinicznej. Po pierwsze, obecność mutacji u danego osobnika ma jedynie ograniczoną moc predykcyjną, ponieważ konwersja do MDS jest rzadka, niezależnie od statusu mutacji. Ponadto u pacjentów z jawnym MDS nieprawidłowości genetyczne wyjaśniają tylko część całkowitego ryzyka przeżycia związanego z określonymi terapiami, co oznacza, że ​​duży odsetek jest nadal związany z czynnikami klinicznymi i niezwiązanymi z mutacjami. Kompleksowe analizy dużej populacji pacjentów i nowe metody badania interakcji gen-gen oraz korelacji genoptyp-fenotyp są uzasadnione w celu prawidłowego oszacowania niezależnego wpływu każdej nieprawidłowości genomowej na wynik kliniczny i odpowiedź na leczenie.

Łącząc już dostępną, dużą ilość zsekwencjonowanych danych genomowych i informacji klinicznych, autorzy wysuwają hipotezę, że sztuczna inteligencja pozwoli lepiej zrozumieć biologię i klasyfikację MDS, zwiększy możliwości prognostyczne/predykcyjne obecnie dostępnych narzędzi i zastosuje leczenie w bardziej ukierunkowany sposób, a tym samym ułatwienie wdrażania programu medycyny spersonalizowanej w całej UE.