GENOMED4ALL: Forbedring af MDS-klassificering og -prognose ved AI

Myelodysplastiske syndromer (MDS) forekommer typisk hos ældre mennesker. Patienter har perifer blodcytopeni, og med tiden udvikler en del af disse patienter sig til akut myeloid leukæmi (AML). Den naturlige historie af MDS er heterogen lige fra tilstande med en næsten normal forventet levetid til former tæt på AML, og derfor er en risikotilpasset behandlingsstrategi obligatorisk. Aktuelle prognostiske scores (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) præsenterer begrænsninger, og i de fleste tilfælde er de ikke i stand til at fange pålidelig prognostisk information på individuelt niveau.

Undersøgelse af MDS er blevet hurtigt transformeret ved genomkarakterisering. Somatiske mutationer forekommer i genomerne af hæmatopoietiske stamceller med en lav, men påviselig frekvens under normal DNA-replikation. Enhver genetisk ændring, der forårsager en selektiv fordel i forhold til andre selvfornyende celler, vil føre til klonal dominans (klonal hæmatopoiesis, CH). Konsekvensen af ​​CH er genomisk ustabilitet, der fører til øget risiko for at erhverve yderligere mutationer og udvikle MDS, solid cancer og andre sygdomme. Tiden og stedet for individuelle mutationer og deres klonale fremkomst under sygdomsforløbet er centrale spørgsmål for en bedre forståelse af MDS-patogenese og fænotype og for udvikling af kræftforebyggende strategier.

Der er taget vigtige skridt fremad med at definere den molekylære arkitektur af MDS. MDS forbundet med 5q deletion stammer fra haploinsufficiensen af ​​RPS14 genet. Gener, der koder for spliceosomkomponenter, blev identificeret i en høj andel af forsøgspersoner med MDS. Der er en tæt sammenhæng mellem ringsideroblaster og SF3B1-mutationer, hvilket er i overensstemmelse med en årsagssammenhæng. Derudover har et stigende antal gener vist sig at bære tilbagevendende mutationer i MDS, involveret i DNA-methylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), kromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), transkriptionel regulering (RUNX1), signaltransduktion (KRAS). , CBL).

Genmutationer er blevet rapporteret at påvirke overlevelse og risiko for sygdomsprogression i MDS, og evalueringen af ​​mutationsstatus kan tilføje væsentlig information til aktuelt anvendte prognostiske score. For eksempel fandt vi, at SF3B1-mutationer var uafhængige forudsigere for gunstig prognose, mens drivermutationer af ASXL1-, SRSF2-, RUNX1-, TP53- og EZH2-gener var forbundet med en reduceret sandsynlighed for overlevelse. MDS med ringsideroblaster giver det bedste bevis for, at identifikationen af ​​mutantgenet, der er ansvarlig for den indledende klon, er relevant for det kliniske resultat. Faktisk kan ringsideroblaster ikke kun findes hos patienter med en grundlæggende mutation i SF3B1, men også hos dem med en begyndende onkogen læsion i SRSF2. Den gennemsnitlige leukæmifri overlevelse er dog >10 år hos førstnævnte vs <2 år hos sidstnævnte.

Desuden kan mutationsscreening påvirke den kliniske beslutningstagning: a) i MDS med 5q- har forsøgspersoner, der bærer TP53-mutationer, en højere risiko for leukæmiprogression og en lavere sandsynlighed for respons på lenalidomid; b) hos patienter, der modtager HSCT, forudsiger TP53-mutationer høj sandsynlighed for tilbagefald; c) SF3B1-mutationer er forbundet med øget sandsynlighed for erythroid-respons på TGFb-hæmmere (luspatercept), og d) TET2-mutationer kan være forbundet med respons på HMA.

På trods af disse resultater er der behov for forsigtighed mod straks at indføre sådanne mutationstests i klinisk praksis. For det første har tilstedeværelsen af ​​mutationer i et givet individ kun begrænset forudsigelsesevne, da konvertering til MDS er sjælden uanset mutationsstatus. Hertil kommer, at hos patienter med åbenlys MDS forklarer genetiske abnormiteter kun en del af den samlede risiko for overlevelse forbundet med specifikke behandlinger, hvilket betyder, at en stor procentdel stadig er forbundet med kliniske og ikke-mutationsfaktorer. Omfattende analyser af stor patientpopulation og nye metoder til at studere gen-gen-interaktioner og genoptype-fænotype-korrelationer er berettiget for korrekt at estimere den uafhængige effekt af hver genomisk abnormitet på klinisk resultat og respons på behandling.

Ved at kombinere en allerede tilgængelig, stor mængde af sekventerede genomiske data og klinisk information, antager forfatterne, at AI vil gøre det muligt at forstå bedre MDS-biologi og klassificering, forbedre prognostisk/prædiktiv kapacitet af aktuelt tilgængelige værktøjer og anvende behandlinger på en mere målrettet måde, således lette implementeringen af ​​et personligt medicinprogram i hele EU.