GENOMED4ALL: Melhorando a classificação e o prognóstico da SMD por IA

As síndromes mielodisplásicas (SMD) geralmente ocorrem em pessoas idosas. Os pacientes apresentam citopenia no sangue periférico, e com o tempo uma parcela desses indivíduos evolui para leucemia mielóide aguda (LMA). A história natural da SMD é heterogênea, variando de condições com expectativa de vida quase normal a formas próximas à LMA e, portanto, uma estratégia de tratamento adaptada ao risco é obrigatória. Os atuais escores prognósticos (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) apresentam limitações e, na maioria dos casos, falham em capturar informações prognósticas confiáveis ​​em nível individual.

O estudo da MDS foi rapidamente transformado pela caracterização do genoma. As mutações somáticas ocorrem nos genomas das células-tronco hematopoiéticas em uma frequência baixa, mas detectável durante a replicação normal do DNA. Qualquer alteração genética que cause uma vantagem seletiva em relação a outras células auto-renováveis ​​levará à dominância clonal (hematopoiese clonal, CH). A consequência do HC é a instabilidade genômica levando ao aumento do risco de adquirir mutações adicionais e desenvolver SMD, câncer sólido e outras doenças. O tempo e o local das mutações individuais e sua emergência clonal durante o curso da doença são questões centrais para uma melhor compreensão da patogênese e fenótipo da SMD e para o desenvolvimento de estratégias preventivas do câncer.

Foram dados passos importantes na definição da arquitetura molecular do MDS. A SMD associada à deleção 5q deriva da haploinsuficiência do gene RPS14. Os genes que codificam para os componentes do spliceossoma foram identificados em uma alta proporção de indivíduos com SMD. Existe uma estreita relação entre sideroblastos em anel e mutações SF3B1, o que é consistente com uma relação causal. Além disso, descobriu-se que um número crescente de genes carrega mutações recorrentes na SMD, envolvidas na metilação do DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificação da cromatina (EZH2, ASXL1), regulação transcricional (RUNX1), transdução de sinal (KRAS , CBL).

Foi relatado que as mutações genéticas influenciam a sobrevida e o risco de progressão da doença na SMD, e a avaliação do status da mutação pode adicionar informações significativas aos escores prognósticos usados ​​atualmente. Por exemplo, descobrimos que as mutações SF3B1 foram preditores independentes de prognóstico favorável, enquanto as mutações condutoras dos genes ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 e EZH2 foram associadas a uma probabilidade reduzida de sobrevivência. MDS com sideroblastos em anel fornecem a melhor evidência de que a identificação do gene mutante responsável pelo clone inicial é relevante para o resultado clínico. De fato, sideroblastos em anel podem ser encontrados não apenas em pacientes com uma mutação fundadora em SF3B1, mas também naqueles com lesão oncogênica inicial em SRSF2. No entanto, a mediana de sobrevida livre de leucemia é >10 anos no primeiro vs <2 anos no último.

Além disso, a triagem de mutações pode afetar a tomada de decisão clínica: a) na SMD com 5q-, indivíduos portadores de mutações TP53 têm maior risco de progressão leucêmica e menor probabilidade de resposta à lenalidomida; b) em pacientes que receberam TCTH, as mutações TP53 predizem alta probabilidade de recaída; c) Mutações SF3B1 estão associadas a maior probabilidade de resposta eritroide a inibidores de TGFb (luspatercepte) ed) Mutações TET2 podem estar associadas a resposta a HMA.

Apesar desses achados, é necessário cautela contra a adoção imediata de tais testes mutacionais na prática clínica. Primeiro, a presença de mutações em um determinado indivíduo tem apenas poder preditivo limitado, pois a conversão para SMD é rara, independentemente do estado da mutação. Além disso, em pacientes com SMD evidente, as anormalidades genéticas explicam apenas uma proporção do risco total de sobrevivência associado a tratamentos específicos, o que significa que uma grande porcentagem ainda está associada a fatores clínicos e não mutacionais. Análises abrangentes de grande população de pacientes e novos métodos para estudar interações gene-gene e correlações genótipo-fenótipo são necessários para estimar corretamente o efeito independente de cada anormalidade genômica no resultado clínico e na resposta ao tratamento.

Ao combinar uma grande quantidade de dados genômicos sequenciados e informações clínicas já disponíveis, os autores levantam a hipótese de que a IA permitirá entender melhor a biologia e a classificação da SMD, melhorar a capacidade prognóstica/preditiva das ferramentas atualmente disponíveis e aplicar tratamentos de maneira mais direcionada. facilitar a implementação do programa de medicina personalizada em toda a UE.