GENOMED4ALL: Zlepšení klasifikace a prognózy MDS pomocí AI

Myelodysplastické syndromy (MDS) se typicky vyskytují u starších lidí. Pacienti vykazují cytopenii periferní krve a časem se část těchto subjektů vyvine do akutní myeloidní leukémie (AML). Přirozená historie MDS je heterogenní, od stavů s téměř normální očekávanou délkou života až po formy blízké AML, a proto je povinná léčebná strategie přizpůsobená riziku. Současné prognostické skóre (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) představuje omezení a ve většině případů nedokáže zachytit spolehlivé prognostické informace na individuální úrovni.

Studium MDS bylo rychle transformováno charakterizací genomu. Somatické mutace se vyskytují v genomech hematopoetických kmenových buněk s nízkou, ale detekovatelnou frekvencí během normální replikace DNA. Jakákoli genetická změna, která způsobí selektivní výhodu ve srovnání s jinými samoobnovujícími se buňkami, povede ke klonální dominanci (klonální hematopoéza, CH). Důsledkem CH je genomová nestabilita vedoucí ke zvýšenému riziku získání dalších mutací a rozvoji MDS, solidní rakoviny a dalších onemocnění. Čas a místo jednotlivých mutací a jejich klonální vznik v průběhu onemocnění jsou ústředními otázkami pro lepší pochopení patogeneze a fenotypu MDS a pro vývoj strategií prevence rakoviny.

Při definování molekulární architektury MDS byly učiněny důležité kroky vpřed. MDS spojený s delecí 5q pochází z haploinsuficience genu RPS14. Geny kódující komponenty spliceosomu byly identifikovány u vysokého podílu subjektů s MDS. Mezi kruhovými sideroblasty a mutacemi SF3B1 existuje úzký vztah, který je v souladu s kauzálním vztahem. Kromě toho bylo zjištěno, že stále větší počet genů nese opakující se mutace v MDS, které se podílejí na methylaci DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modifikaci chromatinu (EZH2, ASXL1), regulaci transkripce (RUNX1), transdukci signálu (KRAS , CBL).

Bylo hlášeno, že genové mutace ovlivňují přežití a riziko progrese onemocnění u MDS a hodnocení stavu mutace může přidat významnou informaci k aktuálně používaným prognostickým skóre. Například jsme zjistili, že mutace SF3B1 byly nezávislými prediktory příznivé prognózy, zatímco řidičské mutace genů ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 a EZH2 byly spojeny se sníženou pravděpodobností přežití. MDS s kruhovými sideroblasty poskytuje nejlepší důkaz, že identifikace mutantního genu odpovědného za počáteční klon je relevantní pro klinický výsledek. Kruhové sideroblasty lze ve skutečnosti nalézt nejen u pacientů se zakládající mutací v SF3B1, ale také u pacientů s iniciační onkogenní lézí v SRSF2. Medián přežití bez leukémie je však >10 let v prvním případě vs <2 roky v druhém případě.

Navíc screening mutací může ovlivnit klinické rozhodování: a) u MDS s 5q- mají jedinci nesoucí mutace TP53 vyšší riziko progrese leukémie a nižší pravděpodobnost odpovědi na lenalidomid; b) u pacientů užívajících HSCT mutace TP53 predikují vysokou pravděpodobnost relapsu; c) Mutace SF3B1 jsou spojeny se zvýšenou pravděpodobností erytroidní odpovědi na inhibitory TGFb (luspatercept) a d) Mutace TET2 mohou být spojeny s odpovědí na HMA.

Navzdory těmto zjištěním je zapotřebí opatrnosti před okamžitým přijetím takového mutačního testování v klinické praxi. Za prvé, přítomnost mutací u daného jedince má pouze omezenou prediktivní schopnost, protože konverze na MDS je vzácná bez ohledu na stav mutace. Navíc u pacientů se zjevným MDS vysvětlují genetické abnormality pouze část celkového rizika pro přežití spojeného se specifickou léčbou, což znamená, že velké procento je stále spojeno s klinickými a nemutačními faktory. Komplexní analýzy velké populace pacientů a nové metody pro studium interakcí gen-gen a korelací genoptyp-fenotyp jsou zárukou správného odhadu nezávislého účinku každé genomové abnormality na klinický výsledek a odpověď na léčbu.

Kombinací již dostupného velkého množství sekvenovaných genomických dat a klinických informací autoři předpokládají, že AI umožní lépe porozumět biologii a klasifikaci MDS, posílí prognostickou/prediktivní kapacitu aktuálně dostupných nástrojů a aplikuje léčbu cílenějším způsobem. usnadnění implementace programu personalizované medicíny v celé EU.