GENOMED4ALL: migliorare la classificazione e la prognosi delle MDS mediante l'IA

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) si verificano tipicamente nelle persone anziane. I pazienti presentano citopenia del sangue periferico e con il tempo una parte di questi soggetti evolve in leucemia mieloide acuta (AML). La storia naturale della MDS è eterogenea e va da condizioni con un'aspettativa di vita quasi normale a forme vicine all'AML, e quindi è obbligatoria una strategia di trattamento adattata al rischio. Gli attuali punteggi prognostici (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) presentano limitazioni e nella maggior parte dei casi non riescono a catturare informazioni prognostiche affidabili a livello individuale.

Lo studio delle MDS è stato rapidamente trasformato dalla caratterizzazione del genoma. Le mutazioni somatiche si verificano nei genomi delle cellule staminali ematopoietiche con una frequenza bassa ma rilevabile durante la normale replicazione del DNA. Qualsiasi alterazione genetica che causi un vantaggio selettivo rispetto ad altre cellule autorinnovanti porterà alla dominanza clonale (emopoiesi clonale, CH). La conseguenza di CH è l'instabilità genomica che porta ad un aumento del rischio di acquisire ulteriori mutazioni e di sviluppare MDS, cancro solido e altre malattie. Il tempo e il luogo delle singole mutazioni e la loro comparsa clonale durante il decorso della malattia sono questioni centrali per una migliore comprensione della patogenesi e del fenotipo delle MDS e per lo sviluppo di strategie di prevenzione del cancro.

Importanti passi avanti sono stati compiuti nella definizione dell'architettura molecolare delle MDS. La MDS associata alla delezione 5q deriva dall'aploinsufficienza del gene RPS14. I geni che codificano per i componenti dello spliceosoma sono stati identificati in un'alta percentuale di soggetti con MDS. Esiste una stretta relazione tra i sideroblasti ad anello e le mutazioni di SF3B1, che è coerente con una relazione causale. Inoltre, è stato scoperto che un numero crescente di geni è portatore di mutazioni ricorrenti nella MDS, coinvolte nella metilazione del DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificazione della cromatina (EZH2, ASXL1), regolazione trascrizionale (RUNX1), trasduzione del segnale (KRAS , CBL).

È stato riportato che le mutazioni genetiche influenzano la sopravvivenza e il rischio di progressione della malattia nella MDS e la valutazione dello stato della mutazione può aggiungere informazioni significative ai punteggi prognostici attualmente utilizzati. Ad esempio, abbiamo scoperto che le mutazioni SF3B1 erano predittori indipendenti di prognosi favorevole, mentre le mutazioni driver dei geni ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 ed EZH2 erano associate a una ridotta probabilità di sopravvivenza. MDS con sideroblasti ad anello forniscono la migliore prova che l'identificazione del gene mutante responsabile del clone iniziale è rilevante per l'esito clinico. Infatti, i sideroblasti ad anello possono essere trovati non solo in pazienti con una mutazione fondante in SF3B1, ma anche in quelli con una lesione oncogenica iniziale in SRSF2. Tuttavia, la sopravvivenza libera da leucemia mediana è >10 anni nel primo rispetto a <2 anni nel secondo.

Inoltre, lo screening delle mutazioni può influenzare il processo decisionale clinico: a) nella SMD con 5q-, i soggetti portatori di mutazioni TP53 hanno un rischio più elevato di progressione leucemica e una minore probabilità di risposta alla lenalidomide; b) nei pazienti sottoposti a HSCT, le mutazioni di TP53 predicono un'elevata probabilità di recidiva; c) le mutazioni di SF3B1 sono associate a una maggiore probabilità di risposta eritroide agli inibitori del TGFb (luspatercept) e d) le mutazioni di TET2 potrebbero essere associate alla risposta a HMA.

Nonostante questi risultati, è necessaria cautela nell'adottare immediatamente tali test mutazionali nella pratica clinica. In primo luogo, la presenza di mutazioni in un dato individuo ha solo un potere predittivo limitato, poiché la conversione a MDS è rara indipendentemente dallo stato della mutazione. Inoltre, nei pazienti con SMD conclamate, le anomalie genetiche spiegano solo una parte del rischio totale per la sopravvivenza associato a trattamenti specifici, il che significa che un'ampia percentuale è ancora associata a fattori clinici e non mutazionali. Sono necessarie analisi complete di un'ampia popolazione di pazienti e nuovi metodi per studiare le interazioni gene-gene e le correlazioni genotipo-fenotipo per stimare correttamente l'effetto indipendente di ciascuna anomalia genomica sull'esito clinico e sulla risposta al trattamento.

Combinando una grande quantità già disponibile di dati genomici sequenziati e informazioni cliniche, gli autori ipotizzano che l'IA consentirà di comprendere meglio la biologia e la classificazione delle MDS, migliorare la capacità prognostica/predittiva degli strumenti attualmente disponibili e applicare i trattamenti in modo più mirato, quindi facilitare l'attuazione del programma di medicina personalizzata in tutta l'UE.