GENOMED4ALL: MDS-classificatie en -prognose verbeteren door AI

Myelodysplastische syndromen (MDS) komen meestal voor bij oudere mensen. Patiënten vertonen perifere bloedcytopenie en na verloop van tijd ontwikkelt een deel van deze patiënten zich tot acute myeloïde leukemie (AML). Het natuurlijke beloop van MDS is heterogeen, variërend van aandoeningen met een bijna normale levensverwachting tot vormen die dicht bij AML liggen, en daarom is een aan het risico aangepaste behandelstrategie verplicht. De huidige prognostische scores (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) vertonen beperkingen en slagen er in de meeste gevallen niet in betrouwbare prognostische informatie op individueel niveau vast te leggen.

Studie van MDS is snel getransformeerd door genoomkarakterisering. Somatische mutaties komen voor in het genoom van hematopoëtische stamcellen met een lage, maar detecteerbare frequentie tijdens normale DNA-replicatie. Elke genetische wijziging die een selectief voordeel veroorzaakt ten opzichte van andere zelfvernieuwende cellen, zal leiden tot klonale dominantie (klonale hematopoëse, CH). Het gevolg van CH is genomische instabiliteit, wat leidt tot een verhoogd risico op het verwerven van extra mutaties en het ontwikkelen van MDS, solide kanker en andere ziekten. De tijd en plaats van individuele mutaties en hun klonale opkomst in de loop van de ziekte zijn centrale kwesties voor een beter begrip van MDS-pathogenese en fenotype en voor de ontwikkeling van kankerpreventiestrategieën.

Er zijn belangrijke stappen voorwaarts gezet bij het definiëren van de moleculaire architectuur van MDS. De MDS geassocieerd met 5q-deletie is afgeleid van de haplo-insufficiëntie van het RPS14-gen. Genen die coderen voor spliceosoomcomponenten werden geïdentificeerd bij een groot deel van de proefpersonen met MDS. Er is een nauw verband tussen ringsideroblasten en SF3B1-mutaties, wat consistent is met een oorzakelijk verband. Bovendien is gevonden dat een toenemend aantal genen terugkerende mutaties in MDS dragen, betrokken bij DNA-methylatie (DNMT3A, TET2, IDH1/2), chromatine-modificatie (EZH2, ASXL1), transcriptionele regulatie (RUNX1), signaaltransductie (KRAS , CBL).

Van genmutaties is gemeld dat ze de overleving en het risico op ziekteprogressie bij MDS beïnvloeden, en de evaluatie van de mutatiestatus kan belangrijke informatie toevoegen aan de momenteel gebruikte prognostische scores. We ontdekten bijvoorbeeld dat SF3B1-mutaties onafhankelijke voorspellers waren van een gunstige prognose, terwijl driver-mutaties van ASXL1-, SRSF2-, RUNX1-, TP53- en EZH2-genen geassocieerd waren met een verminderde overlevingskans. MDS met ringsideroblasten levert het beste bewijs dat de identificatie van het mutante gen dat verantwoordelijk is voor de initiële kloon relevant is voor de klinische uitkomst. In feite kunnen ringsideroblasten niet alleen worden gevonden bij patiënten met een oprichtende mutatie in SF3B1, maar ook bij patiënten met een initiërende oncogene laesie in SRSF2. De mediane leukemievrije overleving is echter >10 jaar in de eerstgenoemde versus <2 jaar in de laatste.

Bovendien kan screening op mutaties de klinische besluitvorming beïnvloeden: a) bij MDS met 5q- hebben proefpersonen met TP53-mutaties een hoger risico op leukemieprogressie en een lagere kans op respons op lenalidomide; b) bij patiënten die HSCT krijgen, voorspellen TP53-mutaties een grote kans op terugval; c) SF3B1-mutaties worden in verband gebracht met een verhoogde waarschijnlijkheid van erytroïde respons op TGFb-remmers (luspatercept), en d) TET2-mutaties kunnen in verband worden gebracht met respons op HMA.

Ondanks deze bevindingen is voorzichtigheid geboden tegen het onmiddellijk toepassen van dergelijke mutatietesten in de klinische praktijk. Ten eerste heeft de aanwezigheid van mutaties bij een bepaald individu slechts een beperkte voorspellende kracht, aangezien conversie naar MDS zeldzaam is, ongeacht de mutatiestatus. Bovendien verklaren genetische afwijkingen bij patiënten met openlijke MDS slechts een deel van het totale overlevingsrisico dat gepaard gaat met specifieke behandelingen, wat betekent dat een groot percentage nog steeds verband houdt met klinische en niet-mutatiefactoren. Uitgebreide analyses van een grote patiëntenpopulatie en nieuwe methoden om gen-gen-interacties en genotype-fenotype-correlaties te bestuderen zijn gerechtvaardigd om het onafhankelijke effect van elke genomische afwijking op de klinische uitkomst en respons op behandeling correct in te schatten.

Door een reeds beschikbare, grote hoeveelheid genomische gegevens en klinische informatie te combineren, veronderstellen de auteurs dat AI het mogelijk zal maken om de biologie en classificatie van MDS beter te begrijpen, de prognostische/voorspellende capaciteit van de momenteel beschikbare hulpmiddelen te verbeteren en behandelingen op een meer gerichte manier toe te passen. het vergemakkelijken van de uitvoering van een programma voor gepersonaliseerde geneeskunde in de hele EU.