GENOMED4ALL : Améliorer la classification et le pronostic des MDS par l'IA

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) surviennent généralement chez les personnes âgées. Les patients présentent une cytopénie sanguine périphérique, et avec le temps une partie de ces sujets évoluent vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM). L'histoire naturelle des SMD est hétérogène allant de conditions avec une espérance de vie proche de la normale à des formes proches de l'AML, et donc une stratégie de traitement adaptée au risque est obligatoire. Les scores pronostiques actuels (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) présentent des limites et, dans la plupart des cas, ne parviennent pas à saisir des informations pronostiques fiables au niveau individuel.

L'étude du SMD a été rapidement transformée par la caractérisation du génome. Des mutations somatiques se produisent dans les génomes des cellules souches hématopoïétiques à une fréquence faible mais détectable lors de la réplication normale de l'ADN. Toute altération génétique entraînant un avantage sélectif par rapport aux autres cellules auto-renouvelables conduira à une dominance clonale (hématopoïèse clonale, CH). La conséquence de l'HC est une instabilité génomique entraînant un risque accru d'acquérir des mutations supplémentaires et de développer un SMD, un cancer solide et d'autres maladies. Le moment et le lieu des mutations individuelles et leur émergence clonale au cours de la maladie sont des questions centrales pour une meilleure compréhension de la pathogenèse et du phénotype des SMD et pour le développement de stratégies de prévention du cancer.

Des avancées importantes ont été réalisées dans la définition de l'architecture moléculaire du MDS. Le MDS associé à la délétion 5q dérive de l'haploinsuffisance du gène RPS14. Les gènes codant pour les composants du spliceosome ont été identifiés chez une forte proportion de sujets atteints de SMD. Il existe une relation étroite entre les sidéroblastes en anneau et les mutations SF3B1, ce qui est cohérent avec une relation causale. De plus, un nombre croissant de gènes portent des mutations récurrentes dans le SMD, impliquées dans la méthylation de l'ADN (DNMT3A, TET2, IDH1/2), la modification de la chromatine (EZH2, ASXL1), la régulation transcriptionnelle (RUNX1), la transduction du signal (KRAS , CBL).

Il a été rapporté que des mutations génétiques influencent la survie et le risque de progression de la maladie dans le SMD, et l'évaluation du statut mutationnel peut ajouter des informations significatives aux scores pronostiques actuellement utilisés. Par exemple, nous avons constaté que les mutations de SF3B1 étaient des prédicteurs indépendants d'un pronostic favorable, tandis que les mutations conductrices des gènes ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 et EZH2 étaient associées à une probabilité réduite de survie. Les MDS avec des sidéroblastes en anneau fournissent la meilleure preuve que l'identification du gène mutant responsable du clone initial est pertinente pour le résultat clinique. En fait, les sidéroblastes en anneau peuvent être trouvés non seulement chez les patients présentant une mutation fondatrice dans SF3B1, mais également chez ceux présentant une lésion oncogène initiatrice dans SRSF2. Cependant, la survie médiane sans leucémie est > 10 ans dans le premier contre < 2 ans dans le second.

De plus, le dépistage des mutations peut affecter la prise de décision clinique : a) dans le SMD avec 5q-, les sujets porteurs de mutations TP53 ont un risque plus élevé de progression leucémique et une probabilité plus faible de réponse au lénalidomide ; b) chez les patients recevant une HSCT, les mutations TP53 prédisent une forte probabilité de rechute ; c) les mutations SF3B1 sont associées à une probabilité accrue de réponse érythroïde aux inhibiteurs du TGFb (luspatercept), et d) les mutations TET2 pourraient être associées à une réponse à l'HMA.

Malgré ces résultats, la prudence est de mise contre l'adoption immédiate de tels tests mutationnels dans la pratique clinique. Premièrement, la présence de mutations chez un individu donné n'a qu'un pouvoir prédictif limité, car la conversion en SMD est rare quel que soit le statut mutationnel. De plus, chez les patients atteints de SMD manifeste, les anomalies génétiques n'expliquent qu'une partie du risque total de survie associé à des traitements spécifiques, ce qui signifie qu'un pourcentage important est toujours associé à des facteurs cliniques et non mutationnels. Des analyses complètes d'une grande population de patients et de nouvelles méthodes pour étudier les interactions gène-gène et les corrélations génotype-phénotype sont justifiées pour estimer correctement l'effet indépendant de chaque anomalie génomique sur les résultats cliniques et la réponse au traitement.

En combinant une grande quantité de données génomiques séquencées et d'informations cliniques déjà disponibles, les auteurs émettent l'hypothèse que l'IA permettra de mieux comprendre la biologie et la classification des SMD, d'améliorer la capacité pronostique/prédictive des outils actuellement disponibles et d'appliquer les traitements de manière plus ciblée, faciliter la mise en œuvre du programme de médecine personnalisée dans toute l'UE.