GENOMED4ALL: MDS-luokituksen ja ennusteen parantaminen tekoälyn avulla

Myelodysplastisia oireyhtymiä (MDS) esiintyy tyypillisesti vanhuksilla. Potilailla on perifeerisen veren sytopenia, ja ajan myötä osa näistä potilaista kehittyy akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). MDS:n luonnollinen historia on heterogeeninen ulottuen tiloista, joiden elinajanodote on lähes normaali, AML:n lähellä oleviin muotoihin, ja siksi riskiin mukautettu hoitostrategia on pakollinen. Nykyiset ennustepisteet (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) sisältävät rajoituksia, eivätkä useimmissa tapauksissa pysty keräämään luotettavaa ennustetietoa yksilötasolla.

MDS-tutkimus on muuttunut nopeasti genomin karakterisoinnilla. Somaattisia mutaatioita esiintyy hematopoieettisten kantasolujen genomeissa alhaisella, mutta havaittavalla taajuudella normaalin DNA:n replikaation aikana. Mikä tahansa geneettinen muutos, joka aiheuttaa selektiivisen edun muihin itsestään uusiutuviin soluihin verrattuna, johtaa klonaaliseen dominanssiin (klonaalinen hematopoieesi, CH). CH:n seurauksena on genominen epävakaus, mikä lisää riskiä hankkia lisämutaatioita ja kehittää MDS:ää, kiinteää syöpää ja muita sairauksia. Yksittäisten mutaatioiden aika ja paikka sekä niiden klooninen ilmaantuminen taudin aikana ovat keskeisiä kysymyksiä MDS-patogeneesin ja -fenotyypin paremman ymmärtämisen ja syövän ehkäisystrategioiden kehittämisen kannalta.

MDS:n molekyyliarkkitehtuurin määrittelyssä on otettu tärkeitä askeleita eteenpäin. 5q-deleetioon liittyvä MDS johtuu RPS14-geenin haploinsufficienssista. Splaissosomikomponentteja koodaavia geenejä tunnistettiin suurella osalla MDS-potilaita. Renkaan sideroblastien ja SF3B1-mutaatioiden välillä on läheinen yhteys, mikä on yhdenmukainen syy-yhteyden kanssa. Lisäksi yhä useamman geenin on havaittu kantavan toistuvia mutaatioita MDS:ssä, jotka liittyvät DNA:n metylaatioon (DNMT3A, TET2, IDH1/2), kromatiinin modifikaatioon (EZH2, ASXL1), transkription säätelyyn (RUNX1), signaalinsiirtoon (KRAS). , CBL).

Geenimutaatioiden on raportoitu vaikuttavan eloonjäämiseen ja taudin etenemisriskiin MDS:ssä, ja mutaatiostatuksen arviointi voi lisätä merkittävää tietoa tällä hetkellä käytössä oleviin ennustepisteisiin. Esimerkiksi havaitsimme, että SF3B1-mutaatiot olivat riippumattomia suotuisan ennusteen ennustajia, kun taas ASXL1-, SRSF2-, RUNX1-, TP53- ja EZH2-geenien kuljettajamutaatiot liittyivät alentuneeseen eloonjäämisen todennäköisyyteen. MDS rengassideroblastien kanssa tarjoaa parhaan todisteen siitä, että alkuperäisestä kloonista vastaavan mutanttigeenin tunnistaminen on merkityksellistä kliinisen tuloksen kannalta. Itse asiassa rengassideroblasteja voidaan löytää ei vain potilailta, joilla on perustava mutaatio SF3B1:ssä, vaan myös potilailla, joilla on alkava onkogeeninen leesio SRSF2:ssa. Leukemiattoman eloonjäämisen mediaani on kuitenkin >10 vuotta edellisessä vs. <2 vuotta jälkimmäisessä.

Lisäksi mutaatioseulonta voi vaikuttaa kliiniseen päätöksentekoon: a) MDS:ssä, jossa on 5q-, TP53-mutaatioita kantavilla koehenkilöillä on suurempi leukemian etenemisen riski ja pienempi todennäköisyys saada vaste lenalidomidille; b) potilailla, jotka saavat HSCT:tä, TP53-mutaatiot ennustavat suuren uusiutumisen todennäköisyyden; c) SF3B1-mutaatiot liittyvät lisääntyneeseen erytroidivasteen todennäköisyyteen TGFb-estäjille (luspatersepti), ja d) TET2-mutaatiot voivat liittyä vasteeseen HMA:lle.

Näistä löydöistä huolimatta on varottava tällaisten mutaatiotestien välitöntä käyttöönottoa kliinisessä käytännössä. Ensinnäkin mutaatioiden esiintymisellä tietyssä yksilössä on vain rajallinen ennustevoima, koska muuntaminen MDS:ksi on harvinaista mutaatiotilasta riippumatta. Lisäksi potilailla, joilla on selvä MDS, geneettiset poikkeavuudet selittävät vain osan tiettyihin hoitoihin liittyvästä eloonjäämisriskistä, mikä tarkoittaa, että suuri prosenttiosuus liittyy edelleen kliinisiin ja ei-mutaatiotekijöihin. Laajan potilaspopulaation kattavat analyysit ja uudet menetelmät geenien ja geenien välisten vuorovaikutusten ja genoptyyppi-fenotyyppikorrelaatioiden tutkimiseksi ovat perusteltuja, jotta voidaan arvioida oikein kunkin genomisen poikkeavuuden riippumaton vaikutus kliiniseen lopputulokseen ja hoitovasteeseen.

Yhdistämällä jo saatavilla olevan suuren määrän sekvensoitua genomitietoa ja kliinistä tietoa, kirjoittajat olettavat, että tekoäly mahdollistaa paremman MDS-biologian ja luokituksen ymmärtämisen, parantaa tällä hetkellä saatavilla olevien työkalujen ennuste-/ennustuskykyä ja soveltaa hoitoja kohdennetummin. Yksilöllisen lääketieteen ohjelman täytäntöönpanon helpottaminen koko EU:ssa.