GENOMED4ALL: Verbesserung der MDS-Klassifizierung und -Prognose durch KI

Myelodysplastische Syndrome (MDS) treten typischerweise bei älteren Menschen auf. Die Patienten weisen eine periphere Blutzytopenie auf, und mit der Zeit entwickelt sich bei einem Teil dieser Patienten eine akute myeloische Leukämie (AML). Der natürliche Verlauf von MDS ist heterogen und reicht von Zuständen mit nahezu normaler Lebenserwartung bis hin zu Formen, die der AML ähneln. Daher ist eine risikoadaptierte Behandlungsstrategie zwingend erforderlich. Aktuelle prognostische Scores (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) weisen Einschränkungen auf und sind in den meisten Fällen nicht in der Lage, zuverlässige prognostische Informationen auf individueller Ebene zu erfassen.

Die Erforschung von MDS hat sich durch die Charakterisierung des Genoms rasch verändert. Somatische Mutationen treten im Genom hämatopoetischer Stammzellen in geringer, aber nachweisbarer Häufigkeit während der normalen DNA-Replikation auf. Jede genetische Veränderung, die einen selektiven Vorteil gegenüber anderen sich selbst erneuernden Zellen verschafft, führt zu einer klonalen Dominanz (klonale Hämatopoese, CH). Die Folge von CH ist eine genomische Instabilität, die zu einem erhöhten Risiko für den Erwerb zusätzlicher Mutationen und die Entwicklung von MDS, solidem Krebs und anderen Krankheiten führt. Zeit und Ort einzelner Mutationen sowie deren klonale Entstehung im Krankheitsverlauf sind zentrale Themen für ein besseres Verständnis der MDS-Pathogenese und des MDS-Phänotyps sowie für die Entwicklung von Krebspräventionsstrategien.

Bei der Definition der molekularen Architektur von MDS wurden wichtige Fortschritte gemacht. Das mit der 5q-Deletion verbundene MDS ist auf die Haploinsuffizienz des RPS14-Gens zurückzuführen. Gene, die für Spleißosomenkomponenten kodieren, wurden bei einem hohen Anteil der Patienten mit MDS identifiziert. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Ringsideroblasten und SF3B1-Mutationen, was mit einem kausalen Zusammenhang vereinbar ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass immer mehr Gene wiederkehrende Mutationen bei MDS tragen, die an der DNA-Methylierung (DNMT3A, TET2, IDH1/2), der Chromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), der Transkriptionsregulation (RUNX1) und der Signaltransduktion (KRAS) beteiligt sind , CBL).

Es wurde berichtet, dass Genmutationen das Überleben und das Risiko einer Krankheitsprogression bei MDS beeinflussen, und die Bewertung des Mutationsstatus kann wichtige Informationen zu den derzeit verwendeten prognostischen Scores liefern. Beispielsweise fanden wir heraus, dass SF3B1-Mutationen unabhängige Prädiktoren für eine günstige Prognose waren, während Treibermutationen der Gene ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 und EZH2 mit einer verringerten Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden waren. MDS mit Ringsideroblasten liefern den besten Beweis dafür, dass die Identifizierung des mutierten Gens, das für den ursprünglichen Klon verantwortlich ist, für das klinische Ergebnis relevant ist. Tatsächlich können Ringsideroblasten nicht nur bei Patienten mit einer Gründungsmutation in SF3B1 gefunden werden, sondern auch bei Patienten mit einer initialen onkogenen Läsion in SRSF2. Allerdings liegt das mittlere leukämiefreie Überleben bei ersteren bei >10 Jahren, bei letzteren bei <2 Jahren.

Darüber hinaus kann das Mutationsscreening die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen: a) Bei MDS mit 5q- haben Personen, die TP53-Mutationen tragen, ein höheres Risiko einer Leukämieprogression und eine geringere Wahrscheinlichkeit, auf Lenalidomid anzusprechen; b) bei Patienten, die HSCT erhalten, sagen TP53-Mutationen eine hohe Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls voraus; c) SF3B1-Mutationen sind mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer erythroiden Reaktion auf TGFb-Inhibitoren (Luspatercept) verbunden, und d) TET2-Mutationen könnten mit einer Reaktion auf HMA verbunden sein.

Trotz dieser Erkenntnisse ist Vorsicht geboten, bevor solche Mutationstests sofort in die klinische Praxis übernommen werden. Erstens hat das Vorhandensein von Mutationen bei einem bestimmten Individuum nur eine begrenzte Vorhersagekraft, da eine Konversion zu MDS unabhängig vom Mutationsstatus selten ist. Darüber hinaus erklären genetische Anomalien bei Patienten mit manifestem MDS nur einen Teil des mit bestimmten Behandlungen verbundenen Gesamtüberlebensrisikos, was bedeutet, dass ein großer Prozentsatz immer noch mit klinischen und nicht mutationsbedingten Faktoren zusammenhängt. Umfassende Analysen einer großen Patientenpopulation und neue Methoden zur Untersuchung von Gen-Gen-Interaktionen und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind erforderlich, um die unabhängige Auswirkung jeder genomischen Anomalie auf das klinische Ergebnis und das Ansprechen auf die Behandlung korrekt einzuschätzen.

Durch die Kombination einer bereits verfügbaren, großen Menge sequenzierter Genomdaten und klinischer Informationen gehen die Autoren davon aus, dass KI es ermöglichen wird, die Biologie und Klassifizierung von MDS besser zu verstehen, die Prognose-/Vorhersagekapazität derzeit verfügbarer Tools zu verbessern und so Behandlungen gezielter anzuwenden Erleichterung der Umsetzung eines personalisierten Medizinprogramms in der gesamten EU.