GENOMED4ALL: Forbedring av MDS-klassifisering og prognose ved AI

Myelodysplastiske syndromer (MDS) forekommer vanligvis hos eldre mennesker. Pasienter har perifer blodcytopeni, og med tiden utvikler en del av disse pasientene seg til akutt myeloid leukemi (AML). Den naturlige historien til MDS er heterogen, alt fra tilstander med nesten normal levealder til former nær AML, og derfor er en risikotilpasset behandlingsstrategi obligatorisk. Gjeldende prognostiske skårer (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) har begrensninger, og klarer i de fleste tilfeller ikke å fange opp pålitelig prognostisk informasjon på individnivå.

Studie av MDS har blitt raskt transformert ved genomkarakterisering. Somatiske mutasjoner forekommer i genomene til hematopoietiske stamceller med en lav, men påvisbar frekvens under normal DNA-replikasjon. Enhver genetisk endring som forårsaker en selektiv fordel i forhold til andre selvfornyende celler vil føre til klonal dominans (klonal hematopoiesis, CH). Konsekvensen av CH er genomisk ustabilitet som fører til økt risiko for å få ytterligere mutasjoner og utvikle MDS, solid kreft og andre sykdommer. Tid og sted for individuelle mutasjoner og deres klonale fremvekst i løpet av sykdommen er sentrale spørsmål for en bedre forståelse av MDS-patogenese og fenotype og for utvikling av kreftforebyggende strategier.

Viktige skritt fremover har blitt tatt for å definere den molekylære arkitekturen til MDS. MDS assosiert med 5q-sletting stammer fra haploinsuffisiensen til RPS14-genet. Gener som koder for spleiseosomkomponenter ble identifisert i en høy andel av personer med MDS. Det er en nær sammenheng mellom ringsideroblaster og SF3B1-mutasjoner, noe som stemmer overens med en årsakssammenheng. I tillegg har et økende antall gener blitt funnet å bære tilbakevendende mutasjoner i MDS, involvert i DNA-metylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), kromatinmodifikasjon (EZH2, ASXL1), transkripsjonsregulering (RUNX1), signaltransduksjon (KRAS). , CBL).

Genmutasjoner har blitt rapportert å påvirke overlevelse og risiko for sykdomsprogresjon i MDS, og evalueringen av mutasjonsstatusen kan legge til betydelig informasjon til nåværende brukte prognostiske skårer. For eksempel fant vi at SF3B1-mutasjoner var uavhengige prediktorer for gunstig prognose, mens drivermutasjoner av ASXL1-, SRSF2-, RUNX1-, TP53- og EZH2-gener var assosiert med redusert sannsynlighet for overlevelse. MDS med ringsideroblaster gir det beste beviset på at identifiseringen av mutantgenet som er ansvarlig for den første klonen er relevant for klinisk utfall. Faktisk kan ringsideroblaster finnes ikke bare hos pasienter med en grunnleggende mutasjon i SF3B1, men også hos de med en initierende onkogen lesjon i SRSF2. Imidlertid er median leukemifri overlevelse >10 år hos førstnevnte vs <2 år hos sistnevnte.

Videre kan mutasjonsscreening påvirke klinisk beslutningstaking: a) i MDS med 5q-, har forsøkspersoner som bærer TP53-mutasjoner en høyere risiko for leukemisk progresjon og lavere sannsynlighet for respons på lenalidomid; b) hos pasienter som mottar HSCT, forutsier TP53-mutasjoner høy sannsynlighet for tilbakefall; c) SF3B1-mutasjoner er assosiert med økt sannsynlighet for erytroidrespons på TGFb-hemmere (luspatercept), og d) TET2-mutasjoner kan være assosiert med respons på HMA.

Til tross for disse funnene, er det nødvendig med forsiktighet mot å umiddelbart ta i bruk slik mutasjonstesting i klinisk praksis. For det første har tilstedeværelsen av mutasjoner i et gitt individ bare begrenset prediktiv kraft, da konvertering til MDS er sjelden uavhengig av mutasjonsstatus. I tillegg, hos pasienter med åpenbar MDS, forklarer genetiske abnormiteter bare en del av den totale faren for overlevelse forbundet med spesifikke behandlinger, noe som betyr at en stor prosentandel fortsatt er assosiert med kliniske og ikke-mutasjonsfaktorer. Omfattende analyser av stor pasientpopulasjon og nye metoder for å studere gen-gen-interaksjoner og genoptype-fenotype-korrelasjoner er garantert for å korrekt estimere den uavhengige effekten av hver genomisk abnormitet på klinisk utfall og respons på behandling.

Ved å kombinere en allerede tilgjengelig, stor mengde sekvenserte genomiske data og klinisk informasjon, antar forfatterne at AI vil gjøre det mulig å forstå bedre MDS-biologi og klassifisering, forbedre prognostisk/prediktiv kapasitet til tilgjengelige verktøy og anvende behandlinger på en mer målrettet måte, og dermed legge til rette for implementering av persontilpasset medisinprogram i hele EU.