GENOMED4ALL: mejora de la clasificación y el pronóstico de SMD mediante IA

Los síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés) generalmente ocurren en personas de edad avanzada. Los pacientes presentan citopenia en sangre periférica y, con el tiempo, una parte de estos sujetos evoluciona a leucemia mieloide aguda (LMA). La historia natural de los SMD es heterogénea, desde condiciones con una esperanza de vida casi normal hasta formas cercanas a la LMA y, por lo tanto, es obligatoria una estrategia de tratamiento adaptada al riesgo. Los puntajes pronósticos actuales (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) presentan limitaciones y en la mayoría de los casos no logran capturar información pronóstica confiable a nivel individual.

El estudio de MDS se ha transformado rápidamente por la caracterización del genoma. Las mutaciones somáticas ocurren en los genomas de las células madre hematopoyéticas a una frecuencia baja pero detectable durante la replicación normal del ADN. Cualquier alteración genética que provoque una ventaja selectiva con respecto a otras células autorrenovables dará lugar a una dominancia clonal (hematopoyesis clonal, CH). La consecuencia de CH es la inestabilidad genómica que conduce a un mayor riesgo de adquirir mutaciones adicionales y desarrollar MDS, cáncer sólido y otras enfermedades. El tiempo y el lugar de las mutaciones individuales y su aparición clonal durante el curso de la enfermedad son temas centrales para una mejor comprensión de la patogenia y el fenotipo de los SMD y para el desarrollo de estrategias preventivas del cáncer.

Se han dado pasos importantes en la definición de la arquitectura molecular de MDS. El SMD asociado a la deleción 5q deriva de la haploinsuficiencia del gen RPS14. Los genes que codifican los componentes del espliceosoma se identificaron en una alta proporción de sujetos con SMD. Existe una estrecha relación entre los sideroblastos en anillo y las mutaciones de SF3B1, lo que es consistente con una relación causal. Además, se ha encontrado que un número creciente de genes portan mutaciones recurrentes en MDS, involucradas en la metilación del ADN (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificación de la cromatina (EZH2, ASXL1), regulación transcripcional (RUNX1), transducción de señales (KRAS , CBL).

Se ha informado que las mutaciones genéticas influyen en la supervivencia y el riesgo de progresión de la enfermedad en los SMD, y la evaluación del estado de la mutación puede agregar información significativa a las puntuaciones de pronóstico utilizadas actualmente. Por ejemplo, encontramos que las mutaciones de SF3B1 eran predictores independientes de un pronóstico favorable, mientras que las mutaciones impulsoras de los genes ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 y EZH2 se asociaron con una probabilidad reducida de supervivencia. Los MDS con sideroblastos en anillo proporcionan la mejor evidencia de que la identificación del gen mutante responsable del clon inicial es relevante para el resultado clínico. De hecho, los sideroblastos en anillo se pueden encontrar no solo en pacientes con una mutación fundadora en SF3B1, sino también en aquellos con una lesión oncogénica iniciadora en SRSF2. Sin embargo, la mediana de supervivencia libre de leucemia es >10 años en el primero frente a <2 años en el segundo.

Además, la detección de mutaciones puede afectar la toma de decisiones clínicas: a) en SMD con 5q-, los sujetos portadores de mutaciones en TP53 tienen un mayor riesgo de progresión leucémica y una menor probabilidad de respuesta a la lenalidomida; b) en pacientes que reciben TCMH, las mutaciones en TP53 predicen alta probabilidad de recaída; c) las mutaciones de SF3B1 se asocian con una mayor probabilidad de respuesta eritroide a los inhibidores de TGFb (luspatercept), y d) las mutaciones de TET2 podrían estar asociadas con una respuesta a HMA.

A pesar de estos hallazgos, se necesita precaución contra la adopción inmediata de tales pruebas mutacionales en la práctica clínica. En primer lugar, la presencia de mutaciones en un individuo determinado solo tiene un poder predictivo limitado, ya que la conversión a MDS es poco frecuente, independientemente del estado de la mutación. Además, en pacientes con SMD evidentes, las anomalías genéticas explican solo una proporción del riesgo total de supervivencia asociado con tratamientos específicos, lo que significa que un gran porcentaje todavía está asociado con factores clínicos y no mutacionales. Los análisis integrales de una gran población de pacientes y los nuevos métodos para estudiar las interacciones gen-gen y las correlaciones genotipo-fenotipo están garantizados para estimar correctamente el efecto independiente de cada anomalía genómica en el resultado clínico y la respuesta al tratamiento.

Al combinar una gran cantidad de datos genómicos secuenciados e información clínica ya disponibles, los autores plantean la hipótesis de que la IA permitirá comprender mejor la biología y la clasificación de los SMD, mejorar la capacidad de pronóstico/predicción de las herramientas actualmente disponibles y aplicar tratamientos de una manera más específica, por lo tanto facilitar la implementación del programa de medicina personalizada en toda la UE.