GENOMED4ALL: улучшение классификации и прогнозирования МДС с помощью ИИ

Миелодиспластические синдромы (МДС) обычно возникают у пожилых людей. У пациентов наблюдается цитопения периферической крови, и со временем у части этих субъектов развивается острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Естественное течение МДС неоднородно, начиная от состояний с почти нормальной продолжительностью жизни и заканчивая формами, близкими к ОМЛ, поэтому обязательна стратегия лечения, адаптированная к риску. Текущие прогностические оценки (Пересмотренная международная прогностическая система оценки, IPSS-R) имеют ограничения и в большинстве случаев не позволяют получить достоверную прогностическую информацию на индивидуальном уровне.

Изучение МДС быстро трансформировалось благодаря характеристике генома. Соматические мутации встречаются в геномах гемопоэтических стволовых клеток с низкой, но обнаруживаемой частотой при нормальной репликации ДНК. Любое генетическое изменение, вызывающее избирательное преимущество по отношению к другим самообновляющимся клеткам, приведет к клональному доминированию (клональному гематопоэзу, СН). Последствием ВГ является нестабильность генома, приводящая к повышенному риску приобретения дополнительных мутаций и развития МДС, солидного рака и других заболеваний. Время и место отдельных мутаций и их клональное появление в ходе болезни являются центральными вопросами для лучшего понимания патогенеза и фенотипа МДС, а также для разработки стратегий профилактики рака.

Важные шаги были сделаны в определении молекулярной архитектуры МДС. МДС, связанный с делецией 5q, возникает из-за гаплонедостаточности гена RPS14. Гены, кодирующие компоненты сплайсосомы, были идентифицированы у большого количества пациентов с МДС. Существует тесная связь между кольцевыми сидеробластами и мутациями SF3B1, что согласуется с причинно-следственной связью. Кроме того, было обнаружено, что все большее число генов несет рекуррентные мутации при МДС, участвующие в метилировании ДНК (DNMT3A, TET2, IDH1/2), модификации хроматина (EZH2, ASXL1), регуляции транскрипции (RUNX1), передаче сигнала (KRAS , ЦБЛ).

Сообщалось, что генные мутации влияют на выживаемость и риск прогрессирования заболевания при МДС, и оценка статуса мутации может добавить важную информацию к используемым в настоящее время прогностическим шкалам. Например, мы обнаружили, что мутации SF3B1 были независимыми предикторами благоприятного прогноза, в то время как драйверные мутации генов ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 и EZH2 были связаны со сниженной вероятностью выживания. MDS с кольцевыми сидеробластами обеспечивает лучшее доказательство того, что идентификация мутантного гена, ответственного за исходный клон, имеет отношение к клиническому исходу. Фактически, кольцевые сидеробласты могут быть обнаружены не только у пациентов с исходной мутацией в SF3B1, но также и у пациентов с инициирующим онкогенным поражением в SRSF2. Однако медиана выживаемости без лейкемии составляет >10 лет в первом случае против <2 лет во втором.

Более того, скрининг мутаций может повлиять на принятие клинических решений: а) при МДС с 5q- субъекты, несущие мутации TP53, имеют более высокий риск прогрессирования лейкемии и более низкую вероятность ответа на леналидомид; б) у пациентов, получающих ТГСК, мутации TP53 предсказывают высокую вероятность рецидива; c) мутации SF3B1 связаны с повышенной вероятностью эритроидного ответа на ингибиторы TGFb (люспатерцепт), а d) мутации TET2 могут быть связаны с ответом на HMA.

Несмотря на эти результаты, необходимо предостерегать от немедленного внедрения такого мутационного тестирования в клиническую практику. Во-первых, наличие мутаций у конкретного человека имеет лишь ограниченную прогностическую силу, поскольку конверсия в МДС происходит редко, независимо от статуса мутации. Кроме того, у пациентов с явным МДС генетические аномалии объясняют лишь часть общего риска для выживания, связанного со специфическими видами лечения, а это означает, что большой процент по-прежнему связан с клиническими и немутационными факторами. Всесторонний анализ большой популяции пациентов и новые методы изучения межгенных взаимодействий и корреляций генотип-фенотип необходимы для правильной оценки независимого влияния каждой геномной аномалии на клинический исход и реакцию на лечение.

Объединив уже доступный большой объем секвенированных геномных данных и клиническую информацию, авторы выдвигают гипотезу о том, что ИИ позволит лучше понять биологию и классификацию МДС, повысить прогностическую/прогностическую способность доступных в настоящее время инструментов и применять лечение более целенаправленно, таким образом содействие реализации программы персонализированной медицины в ЕС.