GENOMED4ALL: MDS osztályozás és prognózis javítása mesterséges intelligencia által

A myelodysplasiás szindrómák (MDS) jellemzően idős embereknél fordulnak elő. A betegek perifériás vérben citopéniát mutatnak, és idővel ezen alanyok egy része akut myeloid leukémiává (AML) fejlődik. Az MDS természetes története heterogén, a csaknem normális várható élettartammal járó állapotoktól az AML-hez közeli formákig terjed, ezért a kockázathoz igazított kezelési stratégia kötelező. A jelenlegi prognosztikai pontszámok (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) korlátokat jelentenek, és a legtöbb esetben nem rögzítenek megbízható prognosztikai információkat egyéni szinten.

Az MDS tanulmányozását a genom jellemzése gyorsan átalakította. A szomatikus mutációk a hematopoietikus őssejtek genomjában alacsony, de kimutatható gyakorisággal fordulnak elő normál DNS-replikáció során. Minden olyan genetikai változás, amely szelektív előnyt okoz más önmegújuló sejtekhez képest, klonális dominanciához vezet (klonális hematopoiesis, CH). A CH következménye a genom instabilitása, ami növeli a további mutációk megszerzésének, valamint MDS, szolid rák és egyéb betegségek kialakulásának kockázatát. Az egyes mutációk időpontja és helye, valamint a betegség lefolyása alatti klonális megjelenése központi kérdés az MDS patogenezisének és fenotípusának jobb megértése, valamint a rákmegelőzési stratégiák kidolgozása szempontjából.

Fontos lépések történtek az MDS molekuláris architektúrájának meghatározása terén. Az 5q delécióhoz kapcsolódó MDS az RPS14 gén haploinsufficienciájából származik. A spliceoszóma komponenseket kódoló géneket az MDS-ben szenvedő alanyok nagy részében azonosították. Szoros kapcsolat van a gyűrűs sideroblasztok és az SF3B1 mutációk között, ami összhangban van az ok-okozati összefüggéssel. Emellett egyre több génről derült ki, hogy MDS-ben ismétlődő mutációkat hordoz, amelyek részt vesznek a DNS-metilációban (DNMT3A, TET2, IDH1/2), a kromatin módosításában (EZH2, ASXL1), a transzkripciós szabályozásban (RUNX1), a jelátvitelben (KRAS). , CBL).

A génmutációkról beszámoltak arról, hogy befolyásolják a túlélést és a betegség progressziójának kockázatát MDS-ben, és a mutációs státusz értékelése jelentős információkat adhat a jelenleg használt prognosztikai pontszámokhoz. Például azt találtuk, hogy az SF3B1 mutációk független előrejelzői a kedvező prognózisnak, míg az ASXL1, SRSF2, RUNX1, TP53 és EZH2 gének vezetőmutációi csökkent túlélési valószínűséggel jártak együtt. A gyűrűs sideroblasztokkal rendelkező MDS a legjobb bizonyíték arra, hogy a kezdeti klónért felelős mutáns gén azonosítása releváns a klinikai kimenetel szempontjából. Valójában a gyűrűs sideroblasztok nemcsak az SF3B1-ben alapmutációval rendelkező betegekben találhatók meg, hanem azokban is, akiknél az SRSF2-ben kezdő onkogén lézió van. Azonban a medián leukémiamentes túlélés >10 év az előbbinél, míg az utóbbinál <2 év.

Ezenkívül a mutációs szűrés befolyásolhatja a klinikai döntéshozatalt: a) 5q-t mutató MDS-ben a TP53 mutációt hordozó alanyok esetében nagyobb a leukémia progressziójának kockázata, és kisebb a lenalidomidra adott válasz valószínűsége; b) HSCT-t kapó betegekben a TP53 mutációk a relapszus nagy valószínűségét jósolják; c) Az SF3B1 mutációk a TGFb-gátlókra (luspatercept) adott eritroid válasz megnövekedett valószínűségével járnak, és d) A TET2 mutációk a HMA-ra adott válaszhoz kapcsolódnak.

E megállapítások ellenére óvatosságra van szükség az ilyen mutációs tesztek azonnali átvétele ellen a klinikai gyakorlatban. Először is, a mutációk jelenléte egy adott egyedben csak korlátozott előrejelző ereje van, mivel az MDS-be való átalakulás ritka, függetlenül a mutáció állapotától. Ezenkívül a nyilvánvaló MDS-ben szenvedő betegeknél a genetikai rendellenességek csak egy részét magyarázzák a specifikus kezelésekkel összefüggő túlélési kockázatoknak, ami azt jelenti, hogy nagy százalékban még mindig klinikai és nem mutációs tényezők állnak összefüggésben. A nagy betegpopuláció átfogó elemzése, valamint a gén-gén kölcsönhatások és a genoptípus-fenotípus összefüggések tanulmányozására szolgáló új módszerek indokoltak az egyes genomiális rendellenességek klinikai kimenetelre és a kezelésre adott válaszra gyakorolt ​​független hatásának helyes becslésére.

A már rendelkezésre álló, nagy mennyiségű szekvenált genomikai adat és klinikai információ kombinálásával a szerzők azt feltételezik, hogy a mesterséges intelligencia lehetővé teszi az MDS biológiájának és osztályozásának jobb megértését, javítja a jelenleg rendelkezésre álló eszközök prognosztikai/előrejelző képességét, és célzottabb módon alkalmazza a kezeléseket. a személyre szabott orvosi program végrehajtásának elősegítése EU-szerte.