再発性または難治性の固形腫瘍を有する青年および若年成人のための PEN-866 と組み合わせたビンクリスチンおよびテモゾロミド

• 包含基準:

• 病理学:

  • フェーズ1では、参加者は組織学的または細胞学的に確認された再発性または難治性の固形腫瘍を持っている必要があります。ただし、CNS腫瘍およびリンパ腫は除きます。
  • フェーズ 2 では、参加者は組織学的または細胞学的に確認された再発性または難治性のユーイング肉腫 (コホート 2) または胚性または胞巣性横紋筋肉腫 (コホート 3) を持っている必要があります。 ユーイング肉腫の参加者 (コホート 2 のみ) は、FISH または RT-PCR による EWS 転座の証拠が必要です。

注: 元の診断または再発の組織学的確認は、病理学研究所、NCI、または参加サイトの病理学部門によって必要とされます。 -ホルマリン固定組織ブロックまたは保存腫瘍サンプルの少なくとも5枚の非染色スライド（厚さ10ミクロン）が登録時に利用可能でなければなりません。 18 歳未満の参加者は、十分な保存組織が利用できない場合、最小限の罹患率で実施できる場合は、治療前の生検を受けることを選択できます。 18 歳未満の参加者が安全に生検を受けることができず、十分な保存組織が利用できない場合、登録は研究委員長の裁量に委ねられます。

• 測定可能な疾患:

  • フェーズ 1 では、参加者は測定可能でなければなりません (RECIST 1.1 による)。 またはイメージングで測定不能な疾患、または吸引/生検で特定された再発/残存疾患の存在、または上昇した腫瘍バイオマーカーの存在による。
  • フェーズ 2 では、RECIST 1.1 に従って、参加者は測定可能な疾患を持っている必要があります。

• 以前の治療:

  • フェーズ 1 では、前治療レジメンの数に制限はありません
  • フェーズ 2 では、前治療レジメンの数に制限はありません。 ただし、参加者は、イリノテカン/テモゾロミドの組み合わせを含むレジメンによる以前の治療を受けてはなりません (参加者は、コースのさまざまな時期に、薬物単独またはさまざまな薬剤と組み合わせて投与された可能性があります)。
  • すべての参加者について：参加者は、適格基準が満たされるように、以前の治療による急性の副作用から回復している必要があります。

示された時間が経過した場合、次の前治療が許可されます。

• -骨髄抑制性であることが知られている細胞傷害性化学療法またはその他の抗がん剤。 細胞毒性または骨髄抑制化学療法の最後の投与後、少なくとも21日が経過している必要があります（以前のニトロソウレアの場合は42日）。
• 骨髄抑制性であることが知られていない抗がん剤（生物学的製剤、標的薬剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはメトロノミック非骨髄抑制レジメンを含むことができる）：薬剤の最後の投与から7日以上経過している必要があります。
• -チェックポイント阻害剤を含む抗体：>= 21日または3半減期（いずれか短い方）は、抗体の最後の投与の注入から経過している必要があります。
• コルチコステロイド：参加者は、副腎不全の生理的ステロイド置換または慢性コルチコステロイドを少なくとも7日間安定した用量で使用している可能性があります。 ステロイド離脱中の参加者は、過去7日間に用量の再エスカレーションが発生していない限り、適格です。 ステロイドが以前の治療に関連する免疫有害事象を修正するために使用されている場合、コルチコステロイドの最後の投与から14日以上経過している必要があります。
• -造血成長因子：長時間作用型成長因子（ペグフィルグラスチムなど）の最終投与から14日以上後、または短時間作用型成長因子の場合は7日後。
• インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン（造血因子以外）：投与終了後21日以上経過していること

• 幹細胞注入 (全身照射 [TBI] の有無にかかわらず):

  • 同種（非自家）骨髄または幹細胞移植、またはDLIを含む幹細胞注入またはブースト注入：注入後84日以上経過している必要があり、GVHDの証拠はありません。
  • -ブースト注入を含む自家幹細胞注入：> = 42日が経過している必要があります。
  • 細胞療法：あらゆるタイプの細胞療法（改変 T 細胞、NK 細胞、樹状細胞など）の完了後、42 日以上経過している必要があります。
• 陽子を含むXRT /外部ビーム照射：TBI、頭蓋脊髄XRTの84日以上後、または骨盤の50％以上への放射線照射の場合。 >= 他の実質的な骨髄放射線の場合は 42 日。 >= 局所 XRT の 14 日後、ただし、骨髄への関与が最小限である緩和放射線の時間制限はなく、参加者は放射線ポートの外側で測定可能/評価可能な疾患を持っているか、放射線の部位に進行が記録されています。

• 放射性医薬品療法（放射性標識抗体、131I-MIBGなど）：放射性医薬品の全身投与後、42日以上経過している必要があります。

  • 年齢 >= 12 歳以上

注: 現在、参加者における PEN-866 の使用に関する投薬または有害事象のデータは入手できないため

• -ECOGパフォーマンスステータス= 16歳以上の参加者の50％、ランスキー>=参加者の50％
• -参加者がまだ中心静脈アクセスラインを配置していない場合、配置する意欲。
• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

血液学的機能:

• -末梢絶対好中球数（ANC）>= 1000 / mm3
• 血小板数 >=75,000/mm^3

• ヘモグロビン >= 8 g/dL

  • 既知の転移性骨髄疾患のある参加者の場合：

    • 輸血を必要とせずに上記の血球数を満たしている場合（試験治療の開始前に少なくとも7日間血小板または赤血球輸血を受けていないことと定義）または成長因子のサポート これらの参加者はフェーズ1コンポーネントの資格があります研究の。
    • 第 2 相コンポーネントでは、参加者は上記の血球数を満たす必要がありますが、赤血球または血小板の輸血に抵抗性があることがわかっていない場合は、赤血球または血小板の輸血を受けることができます。 これらの参加者はフェーズ 1 コンポーネントから除外されます
  • 生検のみを受ける参加者の場合、INRとして定義される適切な凝固

腎機能:

• クレアチニンクリアランス* または放射性同位体 GFR (Bullet) 60 mL/分/1.73 m^2 または
• 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

12歳～

13歳～

年齢 >= 16 歳 最大血清クレアチン 男性 1.7 女性 1.4

クレアチニンクリアランスの計算には、Cockcroft-Gault 式を使用する必要があります。

肝機能：

• ビリルビン（抱合+非抱合の合計）
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

ギルバート症候群の参加者は、UGT1A1 28/28 遺伝子型を持っていることが判明しない限り、正常なビリルビンの要件から除外されます。 ギルバート症候群は、一般人口の 3 ～ 10% に見られ、肝疾患または明白な溶血がない軽度の慢性非抱合性高ビリルビン血症を特徴としています。 注: 成人の値は、肝毒性を計算し、適格性を判断するために使用されます。

心機能:

• -心エコー図による>= 27％の短縮率または> = 50％の駆出率。

• QTc 間隔 < 470 ミリ秒

  • 以前の治療による毒性のある参加者は、これらの毒性を解決する必要があります。
  • 中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合、脳転移を治療した参加者（原発腫瘍としてのCNSは適格ではありません）。 参加者は、脳転移による無症候性である必要があり、治療開始前の 4 週間はコルチコステロイドを必要としません (C1D1)。 -脊髄圧迫のリモート履歴を持つ参加者は適格です。
  • 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または軟髄膜疾患のある参加者は、担当医が即時のtが必要ではなく、治療の最初のサイクル中に必要になる可能性が低いと判断した場合に適格です。 参加者は無症候性であるか、または手術と放射線で疾患を制御している必要があり、治療開始前の 4 週間以内にステロイドを必要とすべきではありません (C1D1)。
  • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した参加者の参加者 効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、過去6か月以内のテストでウイルス負荷が検出されない場合は、この試験の対象となります
  • 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の参加者の場合、HBVウイルス負荷は、過去6か月以内の抑制療法で検出できない必要があります。
  • -C型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴を持つ参加者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、過去 6 か月以内に HCV ウイルス量が検出されない場合に適格です。
  • 18 歳以上の場合は、治療前に腫瘍生検を受ける意思があり、アーカイブ組織が利用可能である必要があります。 生検が禁忌である場合、登録は試験委員長の承認が必要です。
  • 12～17歳でアーカイブ組織が入手できない参加者は、最小限の罹患率で実施できる場合は、治療前の生検を受けることを選択できます。 12～17 歳の参加者が生検を安全に受けることができず、十分な保存組織が利用できない場合、登録は研究委員長の裁量に委ねられます。
  • 妊娠可能性（WCBP）の女性の場合：スクリーニング中の血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査が陰性。 また、最初の治療の8日前までに妊娠検査が陰性である必要があります。スクリーニング結果が必要なウィンドウ内にある場合は、治療に使用できます。
  • 生殖能力のある男性および女性の参加者は、同意時から、治療期間中、および研究療法の最後の投与後6か月間、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
  • -参加者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

除外基準:

• -他の治験薬または他の抗がん剤を投与されている参加者。
• -PEN-866（ガネテスピブまたは他のHSP90阻害剤、イリノテカン、SN-38、またはイリノテカン、SN-38またはその誘導体を含む他の薬剤を含む）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴または使用される他の薬剤研究（ビンクリスチンとテモゾロミド）。
• -重度の毒性のためにビンクリスチン、テモゾロミド、またはイリノテカンを以前に中止した参加者。
• -グレード4のビンクリスチン関連の便秘の末梢神経障害の病歴を持つ参加者。
• -UGT1A1の阻害剤、CYP1A2の基質、またはP-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、またはOCT1トランスポーターの基質のいずれかによる投薬を必要とする参加者、または禁止されている投薬。 これらの薬物を中止する参加者は、C1D1 の前に、2 週間または 5 半減期のいずれか短い方のウォッシュアウトを受ける必要があります。
• 血液学的パラメーターを下回る血球数の減少を引き起こす既知の骨髄転移性疾患のある参加者は、血液学的毒性を評価できないため、第 1 相コンポーネントから除外されますが、輸血を伴う第 2 相には適格です。

• 以下に挙げる制御されていない併発疾患：

  • -治療開始前6か月以内の不安定狭心症
  • 治療開始前6ヶ月以内の心筋梗塞
  • ニューヨーク心臓協会クラス III - IV 心不全
  • 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常 (例: 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック)
  • 先天性QT延長症候群
  • 高血圧の管理に降圧薬を使用しているにも関わらず、コントロールされていない高血圧
  • -治療開始前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作
  • -研究者が判断した場合、重度または制御不能な全身性疾患の証拠、活発な出血素因、腎臓または肝臓移植、またはグレード> 2の活発な感染
  • -参加者の研究への参加を妨げる医学的、心理的、または社会的状態。
  • 研究要件の順守を制限するその他の制御されていない併発性の全身性疾患
• 発育中のヒト胎児に対するPEN-866の影響は不明であり、ビンクリスチンとテモゾロミドは催奇形性であることが知られている細胞傷害性化学療法剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 PEN866による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がPEN866で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらのリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまります。
• -治療開始前28日以内の大手術（C1D1）
• UGT1A1 ステータス

UGT1A1 28/28 遺伝子型で特定された参加者は、研究のフェーズ 1 コンポーネントから除外されます。 フェーズ 2 では、投与量を変更した PEN-866 を投与される場合があります。セクションを参照してください。 UGT1A128/28 遺伝子型 (すなわち、1/1 または 1/28) のホモ接合体ではないことが知られている参加者は、フェーズ 1 で C1D1 の PEN-866 の登録コホート用量レベルを受け取ることができ、フェーズ 2 で PEN-866 の RP2D を受け取ることができます。 .