Vinkristin a temozolomid v kombinaci s PEN-866 pro dospívající a mladé dospělé s recidivujícími nebo refrakterními pevnými nádory

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Patologie:

  • Pro fázi 1 musí mít účastníci histologicky nebo cytologicky potvrzené recidivující nebo refrakterní solidní nádory, s výjimkou nádorů CNS a lymfomů.
  • Pro fázi 2 musí mít účastníci histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo refrakterní Ewingův sarkom (Kohorta 2) nebo embryonální či alveolární rhabdomyosarkom (Kohorta 3). Účastníci s Ewingovým sarkomem (pouze kohorta 2) by měli mít důkaz o translokaci EWS pomocí FISH nebo RT-PCR.

POZNÁMKA: Histologické potvrzení původní diagnózy nebo relapsu vyžaduje Laboratoř patologie, NCI nebo patologické oddělení zúčastněného místa. V době registrace musí být k dispozici tkáňový blok fixovaný formalínem nebo alespoň 5 neobarvených sklíček (tloušťka 10 mikronů) archivního vzorku nádoru. Účastníci mladší 18 let bez dostatečné dostupné archivní tkáně se mohou rozhodnout podstoupit biopsii před léčbou, pokud ji lze provést s minimální morbiditou. V případě, že účastníci mladší 18 let nemohou bezpečně podstoupit biopsii a nemají k dispozici adekvátní archivní tkáň, bude registrace na uvážení vedoucího studie.

• Měřitelná nemoc:

  • Pro fázi 1 musí mít účastníci měřitelné (podle RECIST 1.1.) nebo neměřitelné onemocnění na zobrazení nebo přítomnost rekurentního/reziduálního onemocnění identifikovaného na aspirátu/biopsii nebo v důsledku přítomnosti zvýšených nádorových biomarkerů.
  • Pro fázi 2 musí mít účastníci měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.

• Předchozí terapie:

  • Pro fázi 1 neexistují žádná omezení počtu předchozích léčebných režimů
  • Pro fázi 2 neexistují žádná omezení počtu předchozích léčebných režimů. Účastníci však nesměli podstoupit žádnou předchozí terapii kombinací irinotekan/temozolomid obsahující režim (účastníci mohli dostávat buď lék samotný, nebo v kombinaci s různými látkami v různých obdobích svého kurzu).
  • Pro všechny účastníky: Účastníci se musí zotavit z akutních vedlejších účinků předchozí terapie, aby byla splněna kritéria způsobilosti.

Vzhledem k tomu, že uplynula uvedená doba, jsou povoleny následující předchozí terapie:

• Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní. Po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie musí uplynout alespoň 21 dní (42 dní v případě předchozí nitrosomočoviny).
• Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (které mohou zahrnovat biologickou látku, cílenou látku, inhibitor tyrozinkinázy nebo metronomický nemyelosupresivní režim): Po poslední dávce látky musí uplynout >=7 dní.
• Protilátky včetně inhibitorů kontrolních bodů: Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní nebo 3 poločasy (podle toho, co je kratší).
• Kortikosteroidy: Účastníci mohou být na fyziologické substituci steroidy pro adrenální insuficienci nebo na chronických kortikosteroidech ve stabilní dávce po dobu alespoň 7 dnů. Účastníci podstupující vysazení steroidů jsou způsobilí, pokud v předchozích 7 dnech nedošlo k žádnému opětovnému zvýšení dávky. Pokud se steroidy používají k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní, pokud účastník nedostává fyziologickou náhradu steroidů pro nedostatečnost nadledvin.
• Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastimu) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru.
• Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Po dokončení dávky musí uplynout >= 21 dní

• Infuze kmenových buněk (s nebo bez celkového ozáření těla [TBI]):

  • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoliv infuze kmenových buněk včetně DLI nebo posilovací infuze: Po infuzi musí uplynout >= 84 dní a žádný důkaz GVHD.
  • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: Musí uplynout >= 42 dní.
  • Buněčná terapie: Po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky atd.) musí uplynout >= 42 dní.
• XRT/ozařování zevním paprskem včetně protonů: >= 84 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně. >= 14 dní po lokální XRT, avšak neexistuje žádné časové omezení pro paliativní ozařování s minimálním postižením kostní dřeně a účastník má měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo radiační port nebo místo ozařování má zdokumentovanou progresi.

• Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131I-MIBG): Po systémově podávané radiofarmaceutické terapii musí uplynout >= 42 dní.

  • Věk >= 12 let a

POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití PEN-866 u účastníků

• Stav výkonu podle ECOG = 50 % pro účastníky > 16 let a Lansky >= 50 % pro účastníky
• Ochota zavést centrální žilní přívod, pokud jej účastník ještě nemá.
• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Hematologická funkce:

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm3
• Počet krevních destiček >=75 000/mm^3

• Hemoglobin >= 8 g/dl

  • Pro účastníky se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně:

    • Tito účastníci budou mít nárok na složku fáze 1 za předpokladu, že splňují výše uvedený krevní obraz, aniž by vyžadovali transfuze (definované jako nepřijímání krevních destiček nebo červených krvinek alespoň 7 dní před zahájením studijní terapie) nebo podporu růstovým faktorem. studie.
    • U složky fáze 2 by účastníci měli mít krevní obraz uvedený výše, ale mohou dostat transfuze červených krvinek nebo krevních destiček za předpokladu, že není známo, že jsou odolné vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček. Tito účastníci budou ze složky 1. fáze vyloučeni
  • U účastníků, kteří podstupují pouze biopsii, adekvátní koagulace definovaná jako INR

Funkce ledvin:

• Clearance kreatininu* nebo radioizotop GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 nebo
• Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

Věk od 12 do

Věk od 13 do

Věk >= 16 let maximální sérový kreatin muž 1,7 žena 1,4

Pro výpočet clearance kreatininu by měla být použita Cockcroft-Gaultova rovnice.

Funkce jater:

• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Účastníci s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin, pokud se u nich nezjistí genotyp UGT1A1 28/28. Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 % běžné populace a je charakterizován mírnou chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy. POZNÁMKA: Hodnoty pro dospělé se použijí pro výpočet jaterní toxicity a stanovení způsobilosti.

Srdeční funkce:

• Zkrácení frakce >=27 % nebo ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu.

• QTc interval < 470 msec

  • Účastníci s toxicitou z předchozích terapií musí mít vyřešení této toxicity
  • Účastníci s léčenými mozkovými metastázami (CNS jako primární nádor není způsobilý) jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Účastníci musí být asymptomatičtí metastázami v mozku a nepotřebují kortikosteroidy po dobu 4 týdnů před zahájením léčby (C1D1). Způsobilí jsou účastníci se vzdálenou anamnézou komprese míchy.
  • Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař určí, že okamžitý t není nutný a pravděpodobně nebude vyžadován během prvního cyklu terapie. Účastníci musí být asymptomatičtí nebo mít onemocnění kontrolované chirurgickým zákrokem a ozařováním a neměli by potřebovat steroidy během 4 týdnů před zahájením léčby (C1D1).
  • Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci s virem lidské imunodeficience (HIV) infikovaní účastníci na účinné antiretrovirové terapii bez detekovatelné virové zátěže na žádném testu během posledních 6 měsíců.
  • U účastníků s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV během posledních 6 měsíců při supresivní léčbě nedetekovatelná.
  • Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají během posledních 6 měsíců nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
  • Pokud je vám 18 let nebo více, musí být ochoten podstoupit před léčbou biopsii nádoru a mít k dispozici archivní tkáň. Pokud je biopsie kontraindikována, zápis musí schválit vedoucí studie.
  • Účastníci ve věku 12–17 let bez dostupné archivní tkáně se mohou rozhodnout podstoupit biopsii před léčbou, pokud ji lze provést s minimální morbiditou. V případě, že účastník ve věku 12-17 nemůže bezpečně podstoupit biopsii a nemá k dispozici adekvátní archivní tkáň, bude zápis záviset na uvážení vedoucího studie.
  • Pro ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (Beta hCG) v séru během screeningu. Negativní těhotenský test je také vyžadován do 8 dnů před prvním ošetřením; výsledky screeningu mohou být použity pro léčbu, pokud spadají do požadovaného okna.
  • Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od okamžiku souhlasu, po dobu léčby a 6 měsíců po poslední dávce studované terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří dostávají jiné zkoumané látky nebo jiné protirakovinné látky.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PEN-866 (který zahrnuje ganetespib nebo jiné inhibitory HSP90, irinotekan, SN-38 nebo jiná činidla obsahující irinotekan, SN-38 nebo jeho deriváty) nebo jiným činidlům používaným v studie (vinkristin a temozolomid).
• Účastníci, kteří dříve vysadili vinkristin, temozolomid nebo irinotekan z důvodu závažné toxicity.
• Účastníci s anamnézou periferní neuropatie zácpy související s vinkristinem 4. stupně.
• Účastníci, kteří vyžadují léčbu některým z inhibitorů UGT1A1, substráty CYP1A2 nebo substráty transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 nebo OCT1 nebo jakékoli zakázané léky. Účastníci, kteří přerušují tyto léky, musí před C1D1 podstoupit vymytí v délce 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
• Účastníci se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně způsobujícím snížený krevní obraz pod hematologické parametry jsou vyloučeni ze složky fáze 1 kvůli schopnosti hodnotit hematologickou toxicitu, nicméně jsou způsobilí pro fázi 2 s podporou transfuze.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, jak je uvedeno níže:

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zahájením léčby
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby
  • Srdeční selhání třídy III - IV podle New York Heart Association
  • Klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Nekontrolovaná hypertenze navzdory použití antihypertenziv k léčbě hypertenze
  • Cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat během 6 měsíců před zahájením léčby
  • Jak posoudil zkoušející, známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní krvácivé diatézy, transplantace ledvin nebo jater nebo aktivní infekce stupně >2
  • Jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by narušoval účast účastníka ve studii.
  • Jakékoli jiné nekontrolované interkurentní systémové onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky PEN-866 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a vinkristin a temozolomid jsou cytotoxická chemoterapeutika, o kterých je známo, že jsou teratogenní. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky PEN866, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena PEN866. Tato rizika platí také pro další látky používané v této studii.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením léčby (C1D1)
• Stav UGT1A1

Účastníci identifikovaní s genotypem UGT1A1 28/28 budou vyloučeni z fáze 1 komponenty studie. Ve fázi 2 mohou dostávat PEN-866 se změněným dávkováním – viz část. Účastníci, o kterých je známo, že nejsou homozygotní pro genotyp UGT1A128/28 (tj. 1/1 nebo 1/28), mohou dostávat registrační kohortovou dávku PEN-866 na C1D1 během fáze 1 a RP2D PEN-866 během fáze 2 .