Winkrystyna i temozolomid w skojarzeniu z PEN-866 u młodzieży i młodych dorosłych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Patologia:

  • W fazie 1 uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nawracające lub oporne na leczenie guzy lite, z wyłączeniem guzów OUN i chłoniaków.
  • W przypadku fazy 2 uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający lub oporny na leczenie mięsak Ewinga (kohorta 2) lub mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy zarodka lub pęcherzyków płucnych (kohorta 3). Uczestnicy z mięsakiem Ewinga (tylko kohorta 2) powinni mieć dowód translokacji EWS metodą FISH lub RT-PCR.

UWAGA: Potwierdzenie histologiczne pierwotnego rozpoznania lub nawrotu choroby jest wymagane przez Laboratorium Patologii, NCI lub oddział patologii uczestniczącego ośrodka. W momencie rejestracji musi być dostępny bloczek tkanki utrwalony formaliną lub co najmniej 5 niebarwionych szkiełek (o grubości 10 mikronów) archiwalnych próbek guza. Uczestnicy w wieku poniżej 18 lat, którzy nie dysponują odpowiednimi archiwalnymi tkankami, mogą zdecydować się na biopsję przed leczeniem, jeśli można ją wykonać przy minimalnej zachorowalności. W przypadku, gdy uczestnik w wieku poniżej 18 lat nie może bezpiecznie przejść biopsji i nie ma odpowiedniej dostępnej tkanki archiwalnej, o przyjęciu do badania decyduje kierownik badania.

• Mierzalna choroba:

  • W fazie 1 uczestnicy muszą mieć wymierne (zgodnie z RECIST 1.1.) lub niemierzalnej choroby w badaniu obrazowym lub obecność nawracającej/resztkowej choroby zidentyfikowanej w aspiracie/biopsji lub z powodu obecności podwyższonych biomarkerów nowotworu.
  • W fazie 2 uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.

• Wcześniejsza terapia:

  • W fazie 1 nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia
  • W fazie 2 nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia. Jednak uczestnicy nie mogli otrzymać żadnej wcześniejszej terapii za pomocą schematu zawierającego połączenie irynotekanu i temozolomidu (uczestnicy mogli otrzymywać albo sam lek, albo w połączeniu z różnymi środkami w różnych okresach ich przebiegu).
  • Dla wszystkich uczestników: Uczestnicy muszą wyleczyć się z ostrych skutków ubocznych wcześniejszej terapii, tak aby spełnione zostały kryteria kwalifikacyjne.

Dozwolone są następujące wcześniejsze terapie, o ile upłynął wskazany czas:

• Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne. Musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniej dawki chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
• Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne (co może obejmować lek biologiczny, lek celowany, inhibitor kinazy tyrozynowej lub metronomiczny schemat niemający działania mielosupresyjnego): >=7 dni musi upłynąć od ostatniej dawki leku.
• Przeciwciała, w tym inhibitory punktów kontrolnych: >= 21 dni lub 3 okresy półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) muszą upłynąć od infuzji ostatniej dawki przeciwciała.
• Kortykosteroidy: Uczestnicy mogą przyjmować fizjologiczną steroidową substytucję z powodu niewydolności kory nadnerczy lub przewlekle kortykosteroidy w stałej dawce przez co najmniej 7 dni. Uczestnicy poddawani odstawieniu od sterydów kwalifikują się, o ile w ciągu ostatnich 7 dni nie doszło do ponownego zwiększenia dawki. Jeśli sterydy są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni, chyba że uczestnik otrzymuje fizjologiczną substytucję sterydów z powodu niewydolności kory nadnerczy.
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu.
• Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni musi upłynąć od zakończenia dawki

• Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniania całego ciała [TBI]):

  • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym DLI lub infuzja przypominająca: >= 84 dni muszą upłynąć od infuzji i brak dowodów na GVHD.
  • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: musiały upłynąć >= 42 dni.
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni muszą upłynąć od zakończenia dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.).
• XRT/Napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 84 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego naświetlania szpiku kostnego. >= 14 dni po miejscowym XRT, jednak nie ma ograniczeń czasowych dla radioterapii paliatywnej z minimalnym zajęciem szpiku kostnego, a u uczestnika występuje mierzalna/możliwa do oceny choroba poza portem napromieniowania lub udokumentowana progresja miejsca napromieniania.

• Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało 131I-MIBG): >= 42 dni muszą upłynąć od ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej.

  • Wiek >= 12 lat i

UWAGA: Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania PEN-866 u uczestników

• Status sprawności ECOG = 50% dla uczestników > 16 lat i Lansky >= 50% dla uczestników
• Chęć założenia centralnego dostępu żylnego, jeśli uczestnik jeszcze go nie posiada.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Funkcja hematologiczna:

• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm3
• Liczba płytek krwi >=75 000/mm^3

• Hemoglobina >= 8 g/dl

  • Dla uczestników ze stwierdzoną przerzutową chorobą szpiku kostnego:

    • Pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi wymienione powyżej, bez konieczności transfuzji (zdefiniowanej jako nieotrzymywanie transfuzji płytek krwi lub krwinek czerwonych przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii) lub wsparcia czynnika wzrostu, ci uczestnicy będą kwalifikować się do komponentu fazy 1 badania.
    • W przypadku komponentu fazy 2 uczestnicy powinni mieć wyniki morfologii krwi wymienione powyżej, ale mogą otrzymać transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi, pod warunkiem, że nie są one oporne na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi. Uczestnicy ci zostaną wykluczeni z komponentu fazy 1
  • W przypadku uczestników poddawanych wyłącznie biopsji odpowiednia koagulacja zdefiniowana jako INR

Czynność nerek:

• Klirens kreatyniny* lub radioizotopowy GFR (bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 lub
• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

Wiek od 12 do

Wiek 13 do

Wiek >= 16 lat maksimum kreatyna w surowicy mężczyźni 1,7 kobiety 1,4

Do obliczenia klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta-Gaulta.

Funkcja wątroby:

• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Uczestnicy z zespołem Gilberta są wykluczeni z wymogu prawidłowego poziomu bilirubiny, chyba że mają genotyp UGT1A1 28/28. Zespół Gilberta występuje u 3-10% ogólnej populacji i charakteryzuje się łagodną, ​​przewlekłą niezwiązaną hiperbilirubinemią przy braku choroby wątroby lub jawnej hemolizy. UWAGA: Wartości dla dorosłych zostaną wykorzystane do obliczenia toksyczności dla wątroby i określenia kwalifikowalności.

Funkcja serca:

• Frakcja skrócenia >=27% lub frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu echokardiograficznym.

• Odstęp QTc < 470 ms

  • Uczestnicy z toksycznością z wcześniejszych terapii muszą mieć rozwiązanie tych toksyczności
  • Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu (OUN jako guz pierwotny nie kwalifikują się) kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Uczestnicy muszą być bezobjawowi przerzutów do mózgu i nie mogą wymagać kortykosteroidów przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii (C1D1). Kwalifikują się uczestnicy z odległą historią ucisku rdzenia kręgowego.
  • Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowy Tmax nie jest wymagany i jest mało prawdopodobne, aby był wymagany podczas pierwszego cyklu terapii. Uczestnicy muszą być bezobjawowi lub mieć kontrolę choroby za pomocą operacji i radioterapii i nie powinni wymagać sterydów w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii (C1D1).
  • Do tego badania kwalifikują się uczestnicy zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie wykryto miana wirusa na żadnych testach
  • W przypadku uczestników z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. W przypadku uczestników z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną miano wirusa HCV w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Jeśli masz 18 lat lub więcej, musisz być gotowy na wykonanie biopsji guza przed leczeniem i mieć dostęp do archiwalnych tkanek. Jeśli biopsja jest przeciwwskazana, rejestracja musi zostać zatwierdzona przez kierownika badania.
  • Uczestnicy w wieku 12-17 lat, którzy nie mają dostępnej archiwalnej tkanki, mogą zdecydować się na biopsję przed leczeniem, jeśli można ją wykonać przy minimalnej zachorowalności. W przypadku, gdy uczestnik w wieku 12-17 lat nie może bezpiecznie przejść biopsji i nie ma odpowiedniej dostępnej tkanki archiwalnej, o przyjęciu do badania decyduje kierownik badania.
  • Dla kobiet w wieku rozrodczym (WCBP): ujemny wynik testu ciążowego ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (Beta hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego. Negatywny test ciążowy jest również wymagany w ciągu 8 dni przed pierwszym zabiegiem; wyniki badań przesiewowych mogą być wykorzystane do leczenia, jeśli mieszczą się w wymaganym przedziale czasowym.
  • Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) od momentu wyrażenia zgody, na czas trwania terapii i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze lub inne środki przeciwnowotworowe.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do PEN-866 (który obejmuje ganetespib lub inne inhibitory HSP90, irynotekan, SN-38 lub inne środki zawierające irynotekan, SN-38 lub jego pochodne) lub inne środki stosowane w badanie (winkrystyna i temozolomid).
• Uczestnicy, którzy wcześniej odstawili winkrystynę, temozolomid lub irynotekan z powodu ciężkiej toksyczności.
• Uczestnicy z historią neuropatii obwodowej zaparć związanej z winkrystyną stopnia 4.
• Uczestnicy, którzy wymagają przyjmowania leków zawierających którykolwiek z inhibitorów UGT1A1, substratów CYP1A2 lub substratów transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 lub jakichkolwiek zabronionych leków. Uczestnicy przerywający te leki muszą przejść 2-tygodniowe lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed C1D1.
• Uczestnicy ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego powodującą zmniejszenie liczby krwinek poniżej parametrów hematologicznych są wykluczeni z komponentu fazy 1 ze względu na brak możliwości oceny toksyczności hematologicznej, jednak kwalifikują się do fazy 2, ze wsparciem transfuzji.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba wymieniona poniżej:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Niewydolność serca klasy III - IV według New York Heart Association
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia)
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Niekontrolowane nadciśnienie pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych w leczeniu nadciśnienia
  • Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • W ocenie badacza objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynna skaza krwotoczna, przeszczep nerki lub wątroby lub czynne zakażenie stopnia >2.
  • Każdy stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który mógłby zakłócić udział uczestnika w badaniu.
  • Każda inna niekontrolowana współistniejąca choroba ogólnoustrojowa, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ PEN-866 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, a winkrystyna i temozolomid są cytotoksycznymi chemioterapeutykami, o których wiadomo, że mają działanie teratogenne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki PEN866, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona PEN866. Ryzyko to dotyczy również innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Duża operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii (C1D1)
• Stan UGT1A1

Uczestnicy zidentyfikowani z genotypem UGT1A1 28/28 zostaną wykluczeni z komponentu fazy 1 badania. W fazie 2 mogą otrzymać PEN-866 ze zmienioną dawką – patrz rozdział. Uczestnicy, o których wiadomo, że nie są homozygotami pod względem genotypu UGT1A128/28 (tj. 1/1 lub 1/28), mogą otrzymać kohortowy poziom dawki PEN-866 na C1D1 podczas fazy 1 i RP2D PEN-866 podczas fazy 2 .