Vinkristiini ja temotsolomidi yhdistelmänä PEN-866:n kanssa nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Patologia:

  • Vaiheessa 1 osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettuja uusiutuvia tai refraktaarisia kiinteitä kasvaimia, lukuun ottamatta keskushermoston kasvaimia ja lymfoomaa.
  • Vaiheessa 2 osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva tai refraktaarinen Ewing-sarkooma (kohortti 2) tai alkion tai alveolaarinen rabdomyosarkooma (kohortti 3). Osallistujilla, joilla on Ewing-sarkooma (vain kohortti 2), tulee olla todisteita EWS-translokaatiosta FISH- tai RT-PCR-menetelmällä.

HUOMAA: Patologisen laboratorion, NCI:n tai osallistuvan paikan patologian osasto vaatii alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen histologista vahvistusta. Formaliinilla kiinnitetyn kudoslohkon tai vähintään 5 värjäämätöntä objektilasia (10 mikronia paksu) arkistoitua kasvainnäytettä on oltava saatavilla ilmoittautumisen yhteydessä. Alle 18-vuotiaat osallistujat, joilla ei ole riittävää arkistokudosta, voivat valita esikäsittelyn biopsian, jos se voidaan suorittaa minimaalisella sairastumisriskillä. Mikäli alle 18-vuotiaalle osallistujalle ei voida turvallisesti tehdä biopsiaa eikä hänellä ole käytettävissään riittävää arkistokudosta, ilmoittautuminen on tutkimusjohtajan harkinnan mukaan.

• Mitattavissa oleva sairaus:

  • Vaiheessa 1 osallistujilla on oltava mitattavissa (perin RECIST 1.1.) tai ei-mitattavissa oleva sairaus kuvantamisessa tai toistuva/jäännössairaus, joka on tunnistettu aspiraatiossa/biopsiassa tai kohonneiden kasvaimen biomarkkerien esiintymisestä.
  • Vaiheessa 2 osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti.

• Aikaisempi terapia:

  • Vaiheessa 1 aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu
  • Vaiheessa 2 aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu. Osallistujat eivät kuitenkaan saa olla saaneet aiempaa hoitoa irinotekaani/temotsolomidi-yhdistelmää sisältävällä hoito-ohjelmalla (osallistujat ovat saattaneet saada joko lääkettä yksinään tai yhdistelmänä eri aineiden kanssa kurssin eri jaksoina).
  • Kaikille osallistujille: Osallistujien on oltava toipuneet aikaisemman hoidon akuuteista sivuvaikutuksista siten, että kelpoisuusehdot täyttyvät.

Seuraavat aiemmat hoidot ovat sallittuja, kun ilmoitettu aika on kulunut:

• Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia. Viimeisestä sytotoksisesta tai myelosuppressiivisesta kemoterapiaannoksesta on oltava kulunut vähintään 21 päivää (42 päivää, jos nitrosoureaa on käytetty).
• Syövän vastaiset aineet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (joihin voi kuulua biologinen aine, kohdennettu aine, tyrosiinikinaasi-inhibiittori tai metronominen ei-myelosuppressiivinen hoito): >=7 päivää on kulunut viimeisen lääkeannoksen jälkeen.
• Vasta-aineet, mukaan lukien tarkistuspisteen estäjät: >= 21 päivää tai 3 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) on täytynyt kulua viimeisen vasta-aineannoksen infuusiosta.
• Kortikosteroidit: Osallistujat voivat saada fysiologista steroidikorvaushoitoa lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi tai kroonisia kortikosteroideja vakaana annoksena vähintään 7 päivän ajan. Osallistujat, joille tehdään steroidivieroitus, ovat kelpoisia, kunhan annosta ei ole nostettu uudelleen 7 edellisen päivän aikana. Jos steroideja käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää, ellei osallistuja saa fysiologista steroidikorvaushoitoa lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi.
• Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimi) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla.
• Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >= 21 päivää on kulunut annoksen päättymisestä

• Kantasoluinfuusiot (koko kehon säteilytyksen kanssa tai ilman sitä [TBI]):

  • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien DLI tai tehosteinfuusio: >= 84 päivää on kulunut infuusion jälkeen, eikä näyttöä GVHD:stä.
  • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: >= 42 päivää on kulunut.
  • Soluterapia: >= 42 päivää on täytynyt kulua minkä tahansa tyyppisen soluhoidon (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dendriittisolut jne.) päättymisestä.
• XRT/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 84 päivää TBI:n jälkeen, kraniospinaalinen XRT tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muuta merkittävää luuytimen säteilyä. >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen, mutta palliatiiviselle säteilylle ei ole aikarajoitusta, kun luuytimen vaikutus on minimaalinen, ja osallistujalla on mitattavissa oleva/ arvioitava sairaus säteilyportin ulkopuolella tai säteilytyskohdassa on dokumentoitu eteneminen.

• Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine, 131I-MIBG): >= 42 päivää on kulunut systeemisesti annetusta radiofarmaseuttisesta hoidosta.

  • Ikä >= 12 vuotta ja

HUOMAA: Koska PEN-866:n käytöstä osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista

• ECOG-suorituskyky = 50 % yli 16-vuotiaille osallistujille ja Lansky >= 50 % osallistujille
• Halukkuus saada keskuslaskimolinja, jos osallistujalla ei vielä ole sellaista.
• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

Hematologinen toiminta:

• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm3
• Verihiutaleiden määrä >=75 000/mm^3

• Hemoglobiini >= 8 g/dl

  • Osallistujille, joilla on tunnettu metastaattinen luuydinsairaus:

    • Edellyttäen, että he täyttävät yllä luetellut veriarvot, ilman verensiirtoja (määritelty siten, että he eivät saa verihiutaleiden tai punasolujen siirtoja vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) tai kasvutekijätukea, nämä osallistujat ovat oikeutettuja vaiheen 1 komponenttiin. tutkimuksesta.
    • Vaiheen 2 komponentin osalta osallistujien tulee täyttää yllä luetellut veriarvot, mutta he voivat saada punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja edellyttäen, että niiden ei tiedetä kestäneen punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja. Nämä osallistujat suljetaan pois vaiheen 1 osasta
  • Vain biopsiaan saaville osallistujille riittävä koagulaatio, joka määritellään INR:ksi

Munuaisten toiminta:

• Kreatiniinipuhdistuma* tai radioisotooppi GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 tai
• Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

Ikä 12 v

Ikä 13 v

Ikä >= 16 vuotta, maksimi seerumin kreatiini mies 1,7 nainen 1.4

Cockcroft-Gault-yhtälöä tulee käyttää kreatiniinipuhdistuman laskemiseen.

Maksan toiminta:

• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, suljetaan pois normaalin bilirubiinin vaatimuksesta, ellei heillä ole UGT1A1 28/28 -genotyyppiä. Gilbertin oireyhtymää tavataan 3–10 %:lla väestöstä, ja sille on ominaista lievä, krooninen konjugoitumaton hyperbilirubinemia, jossa ei ole maksasairautta tai ilmeistä hemolyysiä. HUOMAA: Aikuisten arvoja käytetään maksatoksisuuden laskemiseen ja kelpoisuuden määrittämiseen.

Sydämen toiminta:

• Lyhennysfraktio >=27% tai ejektiofraktio >=50% kaikukardiogrammissa.

• QTc-aika < 470 ms

  • Osallistujilla, joilla on aikaisempien hoitojen aiheuttamia toksisuutta, on selvitettävä nämä toksisuudet
  • Osallistujat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä (CNS primaarisena kasvaimena ei kelpaa), ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen seurantakuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä. Osallistujien on oltava oireettomia aivometastaaseistaan, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja 4 viikkoon ennen hoidon aloittamista (C1D1). Osallistujat, joilla on kaukaa selkäydinkompressiota, ovat kelpoisia.
  • Osallistujat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä t:tä ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana. Osallistujien on oltava oireettomia tai sairauden on oltava hallinnassa leikkauksella ja sädehoidolla, eivätkä he saa tarvita steroideja 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista (C1D1).
  • Osallistujat, joilla on ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet osallistujat, jotka saavat tehokasta retrovirushoitoa ilman havaittavaa viruskuormaa missään testissä viimeisen 6 kuukauden aikana, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujien, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, HBV-viruskuormituksen on oltava havaittavissa estävällä hoidolla viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. HCV-infektiota sairastavat, jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • Jos olet 18-vuotias tai vanhempi, hänen on oltava valmis ottamaan kasvaimen koepala ennen hoitoa ja hänellä on oltava saatavilla arkistokudosta. Jos biopsia on vasta-aiheinen, ilmoittautuminen on hyväksyttävä tutkimusjohtajalta.
  • 12–17-vuotiaat osallistujat, joilla ei ole saatavilla arkistokudosta, voivat halutessaan tehdä hoitoa edeltävän biopsian, jos se voidaan tehdä minimaalisella sairastumisriskillä. Jos 12–17-vuotiaalle osallistujalle ei voida turvallisesti tehdä biopsiaa eikä hänellä ole käytettävissään riittävää arkistokudosta, ilmoittautuminen on tutkimusjohtajan harkinnan mukaan.
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP): negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (Beta hCG) -raskaustesti seulonnan aikana. Negatiivinen raskaustesti vaaditaan myös 8 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa; seulontatuloksia voidaan käyttää hoidossa, jos ne osuvat vaaditun ajanjakson sisään.
  • Lisääntymiskykyisten mies- ja naispuolisten osallistujien on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) suostumuksesta lähtien, hoidon keston ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Osallistujan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai muita syöpälääkkeitä.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin PEN-866 (johon kuuluvat ganetespibi tai muut HSP90-estäjät, irinotekaani, SN-38 tai muut irinotekaania, SN-38:aa tai sen johdannaisia ​​sisältävät aineet) tai muita tutkimus (vinkristiini ja temotsolomidi).
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin lopettaneet vinkristiinin, temotsolomidin tai irinotekaanin käytön vakavan toksisuuden vuoksi.
• Osallistujat, joilla on ollut asteen 4 vinkristiiniin liittyvä perifeerinen ummetusneuropatia.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat lääkitystä jollakin UGT1A1-estäjillä, CYP1A2-substraateilla tai P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- tai OCT1-kuljettajien substraateilla tai millä tahansa kielletyllä lääkkeellä. Osallistujien, jotka lopettavat näiden lääkkeiden käytön, on suoritettava 2 viikon tai 5 puoliintumisajan pesu ennen C1D1:tä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Osallistujat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, joka aiheuttaa verenkuvan laskua hematologisten parametrien alapuolelle, suljetaan pois vaiheen 1 komponentista, koska hematologinen toksisuus on arvioitavissa, mutta he ovat kuitenkin kelvollisia vaiheeseen 2 verensiirtotuella.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, kuten alla on lueteltu:

  • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  • New York Heart Associationin luokan III - IV sydämen vajaatoiminta
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
  • Hallitsematon verenpainetauti huolimatta verenpainelääkkeiden käytöstä verenpainetaudin hoitoon
  • Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  • Tutkijan arvioiden mukaan näyttöä vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta verenvuotodiateesista, munuaisen tai maksansiirrosta tai asteesta >2 aktiivisesta infektiosta
  • Mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka häiritsisi osallistujan osallistumista tutkimukseen.
  • Mikä tahansa muu hallitsematon peräkkäinen systeeminen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska PEN-866:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, ja vinkristiini ja temotsolomidi ovat sytotoksisia kemoterapeuttisia aineita, joiden tiedetään olevan teratogeenisiä. Koska äidin PEN866:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan PEN866:lla. Nämä riskit koskevat myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (C1D1)
• UGT1A1 tila

Osallistujat, joilla on UGT1A1 28/28 -genotyyppi, suljetaan tutkimuksen vaiheen 1 komponentin ulkopuolelle. Vaiheessa 2 he voivat saada PEN-866:n muutetulla annostuksella – katso kohta. Osallistujat, joiden tiedetään olevan homotsygoottisia UGT1A128/28-genotyypin suhteen (eli 1/1 tai 1/28), voivat saada PEN-866:n kohorttiannostason C1D1:lle vaiheen 1 aikana ja PEN-866:n RP2D:n vaiheen 2 aikana. .