长春新碱和替莫唑胺联合 PEN-866 治疗患有复发或难治性实体瘤的青少年和年轻人

• 纳入标准：

• 病理：

  • 对于第 1 阶段，参与者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性实体瘤，不包括 CNS 肿瘤和淋巴瘤。
  • 对于第 2 阶段，参与者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性尤文肉瘤（队列 2）或胚胎性或肺泡横纹肌肉瘤（队列 3）。 患有尤文肉瘤的参与者（仅限队列 2）应通过 FISH 或 RT-PCR 获得 EWS 易位的证据。

注意：NCI 病理学实验室或参与站点的病理学部门需要对原始诊断或复发进行组织学确认。 注册时必须提供福尔马林固定的组织块或至少 5 个未染色的切片（10 微米厚）的存档肿瘤样本。 如果 18 岁以下的参与者没有足够的可用档案组织，则可以选择接受治疗前活检，前提是它可以以最小的发病率进行。 如果 18 岁以下的参与者不能安全地进行活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。

• 可测量疾病：

  • 对于第 1 阶段，参与者必须具有可测量的（根据 RECIST 1.1。） 或影像学上无法测量的疾病，或抽吸/活组织检查发现存在复发/残留疾病，或由于存在升高的肿瘤生物标志物。
  • 根据 RECIST 1.1，对于第 2 阶段，参与者必须患有可测量的疾病。

• 先前治疗：

  • 对于第 1 阶段，既往治疗方案的数量没有限制
  • 对于第 2 阶段，先前治疗方案的数量没有限制。 但是，参与者之前不得接受任何含有伊立替康/替莫唑胺组合的治疗方案（参与者可能在其疗程的不同时期接受过单独药物治疗或与不同药物联合治疗）。
  • 对于所有参与者：参与者必须已经从之前治疗的急性副​​作用中恢复过来，这样才符合资格标准。

如果指定的时间已经过去，则允许进行以下先前疗法：

• 细胞毒性化学疗法或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物。 最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后必须至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）。
• 未知骨髓抑制的抗癌剂（可包括生物制剂、靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂或节律性非骨髓抑制方案）：≥7 天必须在最后一次给药后过去。
• 包括检查点抑制剂在内的抗体：>= 21 天或 3 个半衰期（以较短者为准）必须从输注最后一剂抗体后过去。
• 皮质类固醇：参与者可能因肾上腺功能不全或慢性皮质类固醇以稳定剂量接受生理性类固醇替代疗法至少 7 天。 只要在前 7 天内没有发生剂量重新升级，接受类固醇断奶的参与者就有资格参加。 如果使用类固醇来改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇以来必须 >= 14 天，除非参与者因肾上腺功能不全而接受生理性类固醇替代治疗。
• 造血生长因子：长效生长因子（例如培非格司亭）最后一次给药后 14 天或短效生长因子 7 天。
• 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：>= 完成给药后必须经过 21 天

• 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

  • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括 DLI 或加强输注：输注后必须 >= 84 天并且没有 GVHD 证据。
  • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天必须已经过去。
  • 细胞疗法：完成任何类型的细胞疗法（例如修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）后，必须经过 >= 42 天。
• XRT/外部束照射，包括质子：TBI、颅脊髓 XRT 后 >= 84 天，或者如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他大量骨髓辐射。 >= 局部 XRT 后 14 天，但对骨髓受累最少的姑息性放射没有时间限制，并且参与者在放射端口外有可测量/可评估的疾病，或放射部位已记录进展。

• 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131I-MIBG）：>= 42 天必须在全身给予放射性药物治疗后过去。

  • 年龄 >= 12 岁并且

注意：因为目前没有关于参与者使用 PEN-866 的剂量或不良事件数据

• ECOG 表现状态 = 50% 对于参与者 > 16 岁和 Lansky >= 50% 对于参与者
• 如果参与者尚未安装中央静脉通路，则愿意放置中央静脉通路。
• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

血液学功能：

• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm3
• 血小板计数 >=75,000/mm^3

• 血红蛋白 >= 8 克/分升

  • 对于患有已知转移性骨髓疾病的参与者：

    • 如果他们符合上面列出的血细胞计数，不需要输血（定义为在研究​​治疗开始前至少 7 天不接受血小板或红细胞输血）或生长因子支持，这些参与者将有资格参加第 1 阶段的组成部分的研究。
    • 对于第 2 阶段的组成部分，参与者应满足上面列出的血细胞计数，但可以接受红细胞或血小板输注，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力。 这些参与者将被排除在第一阶段的组成部分之外
  • 对于仅接受活检的参与者，充分凝血定义为 INR

肾功能：

• 肌酐清除率* 或放射性同位素 GFR（子弹）60 mL/min/1.73 m^2 或
• 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

12岁至

13岁至

年龄 >= 16 岁 最大血清肌酸值 男性 1.7 女性 1.4

应使用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率。

肝功能：

• 胆红素（结合 + 未结合的总和）
• SGPT（替代）
• SGOT（AST）

患有吉尔伯特综合征的参与者被排除在正常胆红素的要求之外，除非他们被发现具有 UGT1A1 28/28 基因型。 吉尔伯特综合征见于 3-10% 的普通人群，其特征是在没有肝病或明显溶血的情况下出现轻度、慢性未结合胆红素血症。 注：成人值将用于计算肝毒性和确定资格。

心脏功能：

• 超声心动图显示缩短分数 >=27% 或射血分数 >= 50%。

• QTc 间期 < 470 毫秒

  • 具有先前治疗毒性的参与者必须解决这些毒性以
  • 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过脑转移治疗（CNS 作为原发性肿瘤不符合条件）的参与者符合条件。 参与者必须没有脑转移症状，并且在治疗开始前 4 周内不需要皮质类固醇（C1D1）。 具有远期脊髓压迫病史的参与者符合条件。
  • 如果治疗医师确定不需要立即进行治疗，并且在第一个治疗周期内不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的参与者是合格的。 参与者必须无症状或已通过手术和放疗控制疾病，并且在开始治疗前 4 周内不应需要类固醇 (C1D1)。
  • 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 并接受有效抗逆转录病毒治疗且在过去 6 个月内在任何测试中均未检测到病毒载量的参与者有资格参加本试验
  • 对于慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的参与者，HBV 病毒载量必须在过去 6 个月内通过抑制治疗检测不到。
  • 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们在过去 6 个月内的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合资格。
  • 如果年满 18 岁或以上，必须愿意在治疗前接受肿瘤活检并有可用的存档组织。 如果禁忌进行活检，则注册必须得到研究主席的批准。
  • 年龄在 12-17 岁且没有可用档案组织的参与者可能会选择接受治疗前活检，前提是它可以以最小的发病率进行。 如果 12-17 岁的参与者不能安全地进行活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。
  • 对于育龄妇女 (WCBP)：筛查期间血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β hCG) 妊娠试验阴性。 还需要在首次治疗前 8 天内进行阴性妊娠试验；如果筛选结果落在要求的窗口范围内，则筛选结果可用于治疗。
  • 具有生殖潜力的男性和女性参与者必须同意从同意之时起，在治疗期间，以及最后一次研究治疗后的 6 个月内，使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  • 参与者理解的能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物或其他抗癌药物的参与者。
• 归因于与 PEN-866（包括 ganetespib 或其他 HSP90 抑制剂、伊立替康、SN-38 或其他含有伊立替康、SN-38 或其衍生物的药物）或其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史研究（长春新碱和替莫唑胺）。
• 先前因严重毒性而停用长春新碱、替莫唑胺或伊立替康的参与者。
• 有 4 级长春新碱相关周围神经病便秘病史的参与者。
• 需要使用任何 UGT1A1 抑制剂、CYP1A2 底物或 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 转运蛋白的底物或任何违禁药物进行药物治疗的参与者。 停止使用这些药物的参与者必须在 C1D1 之前经历 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）的洗脱期。
• 由于无法评估血液学毒性，患有已知骨髓转移性疾病导致血液计数降低至低于血液学参数的参与者被排除在第 1 阶段的组成部分之外，但他们有资格进入第 2 阶段，并提供输血支持。

• 不受控制的并发疾病如下所列：

  • 治疗开始前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
  • 治疗开始前 6 个月内发生过心肌梗塞
  • 纽约心脏协会 III - IV 级心力衰竭
  • 静息心电图节律、传导或形态的临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
  • 先天性长 QT 综合征
  • 尽管使用抗高血压药来控制高血压，但仍未控制高血压
  • 治疗开始前 6 个月内发生过中风或短暂性脑缺血发作
  • 根据研究者的判断，存在严重或不受控制的全身性疾病、活动性出血素质、肾脏或肝脏移植或 >2 级活动性感染的证据
  • 任何会干扰参与者参与研究的医疗、心理或社会状况。
  • 任何其他会限制对研究要求的依从性的不受控制的并发全身性疾病
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 PEN-866 对发育中的人类胎儿的影响未知，并且长春新碱和替莫唑胺是已知具有致畸作用的细胞毒性化学治疗剂。 由于母体接受 PEN866 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受 PEN866 治疗，则应停止母乳喂养。 这些风险也适用于本研究中使用的其他药物。
• 治疗开始前 28 天内进行过大手术 (C1D1)
• UGT1A1 状态

确定为 UGT1A1 28/28 基因型的参与者将被排除在研究的第 1 阶段部分之外。 在第 2 阶段，他们可能会接受 PEN-866 并改变剂量 - 参见部分。 已知非 UGT1A128/28 基因型纯合子（即 1/1 或 1/28）的参与者可能会在第 1 阶段接受 C1D1 的 PEN-866 入组队列剂量水平，并在第 2 阶段接受 PEN-866 的 RP2D .