Винкристин и темозоломид в комбинации с PEN-866 у подростков и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Патология:

  • Для фазы 1 участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли, за исключением опухолей ЦНС и лимфомы.
  • Для фазы 2 у участников должна быть гистологически или цитологически подтвержденная рецидивирующая или рефрактерная саркома Юинга (когорта 2) или эмбриональная или альвеолярная рабдомиосаркома (когорта 3). Участники с саркомой Юинга (только группа 2) должны иметь доказательства транслокации EWS с помощью FISH или RT-PCR.

ПРИМЕЧАНИЕ. Лаборатория патологии, NCI или отделение патологии участвующего учреждения требует гистологического подтверждения первоначального диагноза или рецидива. Во время регистрации должны быть доступны фиксированный формалином блок ткани или не менее 5 неокрашенных предметных стекол (толщиной 10 микрон) архивного образца опухоли. Участники в возрасте до 18 лет, не имеющие адекватной архивной ткани, могут выбрать биопсию перед лечением, если она может быть выполнена с минимальными осложнениями. В случае, если участники моложе 18 лет не могут безопасно пройти биопсию и у них нет адекватной архивной ткани, зачисление будет на усмотрение председателя исследования.

• Измеряемое заболевание:

  • Для этапа 1 участники должны иметь измеримые (в соответствии с RECIST 1.1.) или не поддающееся измерению заболевание при визуализации, или наличие рецидивирующего/остаточного заболевания, выявленного при аспирации/биопсии, или в связи с наличием повышенных биомаркеров опухоли.
  • Для фазы 2 у участников должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.

• Предшествующая терапия:

  • Для фазы 1 нет ограничений на количество предшествующих схем лечения.
  • Для фазы 2 нет ограничений на количество предшествующих схем лечения. Тем не менее, участники не должны были получать какую-либо предшествующую терапию по схеме, содержащей комбинацию иринотекана/темозоломида (участники могли получать либо препарат отдельно, либо в комбинации с другими агентами в разные периоды курса).
  • Для всех участников: участники должны оправиться от острых побочных эффектов предшествующей терапии, чтобы соответствовать критериям приемлемости.

Следующие предшествующие методы лечения разрешены, если истекло указанное время:

• Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием. После введения последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии должен пройти не менее 21 дня (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
• Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (которые могут включать биологический агент, таргетный агент, ингибитор тирозинкиназы или метрономный немиелосупрессивный режим): >=7 дней должно пройти после последней дозы агента.
• Антитела, включая ингибиторы контрольных точек: >= 21 день или 3 периода полувыведения (в зависимости от того, что короче) должны пройти с момента инфузии последней дозы антитела.
• Кортикостероиды: участники могут получать физиологическую заместительную терапию стероидами при надпочечниковой недостаточности или постоянно принимать кортикостероиды в стабильной дозе в течение как минимум 7 дней. Участники, проходящие отлучение от стероидов, имеют право на участие, если в предыдущие 7 дней не произошло повторного повышения дозы. Если стероиды используются для изменения иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероида, если только участник не получает физиологическую заместительную терапию стероидами по поводу надпочечниковой недостаточности.
• Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
• Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): должно пройти >= 21 дня после завершения приема дозы

• Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

  • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая DLI или бустерную инфузию: >= 84 дня должно пройти после инфузии и не должно быть признаков РТПХ.
  • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: >= 42 дня должно пройти.
  • Клеточная терапия: >= 42 дня должно пройти после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.).
• XRT/Внешнее лучевое облучение, включая протоны: >= 84 дня после ЧМТ, краниоспинальная XRT или если облучение >= 50% таза; >= 42 дня при другом существенном облучении костного мозга. >= 14 дней после локальной XRT, однако нет ограничений по времени для паллиативного облучения с минимальным вовлечением костного мозга, и у участника имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами порта облучения или в месте облучения задокументировано прогрессирование.

• Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131I-MIBG): >= 42 дня должно пройти после системного введения радиофармацевтической терапии.

  • Возраст >= 12 лет и

ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или побочных эффектах при использовании PEN-866 у участников.

• Статус производительности ECOG = 50% для участников старше 16 лет и Лански >= 50% для участников
• Готовность установить центральную венозную линию доступа, если у участника ее еще нет.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Гематологическая функция:

• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм3
• Количество тромбоцитов >=75 000/мм^3

• Гемоглобин >= 8 г/дл

  • Для участников с известным метастатическим заболеванием костного мозга:

    • При условии, что они соответствуют показателям крови, перечисленным выше, без необходимости переливаний (определяемых как отсутствие переливаний тромбоцитов или эритроцитов в течение как минимум 7 дней до начала исследуемой терапии) или поддержки фактором роста, эти участники будут иметь право на участие в компоненте фазы 1. исследования.
    • Для компонента фазы 2 участники должны соответствовать показателям крови, указанным выше, но могут получать переливания эритроцитов или тромбоцитов, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов. Эти участники будут исключены из компонента этапа 1.
  • Для участников, которым проводится только биопсия, адекватная коагуляция определяется как МНО.

Функция почек:

• Клиренс креатинина* или радиоизотопная СКФ (пуля) 60 мл/мин/1,73 м^2 или
• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

Возраст от 12 до

Возраст от 13 до

Возраст >= 16 лет максимальный уровень креатина в сыворотке мужчины 1,7 женщины 1,4

Уравнение Кокрофта-Голта следует использовать для расчета клиренса креатинина.

Функция печени:

• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного)
• SGPT (ALT)
• СГОТ (АСТ)

Участники с синдромом Жильбера исключаются из требования нормального билирубина, если они не имеют генотип UGT1A1 28/28. Синдром Жильбера встречается у 3-10% населения в целом и характеризуется легкой хронической неконъюгированной гипербилирубинемией при отсутствии заболеваний печени или явного гемолиза. ПРИМЕЧАНИЕ. Значения для взрослых будут использоваться для расчета гепатотоксичности и определения приемлемости.

Сердечная функция:

• Фракция укорочения >=27% или фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме.

• Интервал QTc < 470 мс

  • Участники с токсичностью от предыдущей терапии должны иметь разрешение этих токсичностей, чтобы
  • Участники с пролеченными метастазами в головной мозг (ЦНС как первичная опухоль не подходят) имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования. У участников не должно быть симптомов метастазирования в головной мозг, и им не требуются кортикостероиды в течение 4 недель до начала терапии (C1D1). Участники с отдаленной историей компрессии спинного мозга имеют право.
  • Участники с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленная терапия не требуется и вряд ли потребуется во время первого цикла терапии. Участники должны быть бессимптомными или иметь заболевание, контролируемое с помощью хирургического вмешательства и облучения, и им не должны требоваться стероиды в течение 4 недель до начала терапии (C1D1).
  • Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с отсутствием определяемой вирусной нагрузки ни в одном тесте в течение последних 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
  • Для участников с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии в течение последних 6 месяцев.
  • Участники с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Для участников с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС в течение последних 6 месяцев.
  • Если вам 18 лет или больше, они должны быть готовы пройти биопсию опухоли перед лечением и иметь доступную архивную ткань. Если биопсия противопоказана, зачисление должно быть одобрено научным руководителем.
  • Участники в возрасте 12–17 лет, у которых нет доступных архивных тканей, могут пройти предварительную биопсию, если она может быть выполнена с минимальными осложнениями. В случае, если участник 12-17 не может безопасно пройти биопсию и не имеет адекватной архивной ткани, зачисление будет на усмотрение председателя исследования.
  • Для женщин детородного возраста (WCBP): отрицательный сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) тест на беременность во время скрининга. Также требуется отрицательный тест на беременность в течение 8 дней до первой процедуры; результаты скрининга могут быть использованы для лечения, если они попадают в требуемое окно.
  • Участники мужского и женского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента согласия, на время терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Способность участника понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты или другие противораковые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу PEN-866 (включая ганетеспиб или другие ингибиторы HSP90, иринотекан, SN-38 или другие агенты, содержащие иринотекан, SN-38 или его производные) или другими агентами, используемыми в исследование (винкристин и темозоломид).
• Участники, которые ранее прекратили прием винкристина, темозоломида или иринотекана из-за тяжелой токсичности.
• Участники с историей периферической невропатии запоров, связанной с винкристином, 4 степени.
• Участники, которым требуются лекарства с любым из ингибиторов UGT1A1, субстратов CYP1A2 или субстратов транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, или любые запрещенные лекарства. Участники, прекращающие прием этих препаратов, должны пройти 2-недельный или 5-кратный период полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1.
• Участники с известным метастатическим заболеванием костного мозга, вызывающим снижение количества крови ниже гематологических параметров, исключаются из компонента фазы 1 из-за невозможности оценки гематологической токсичности, однако они подходят для фазы 2 с поддержкой переливания.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, как указано ниже:

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала лечения
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения
  • Сердечная недостаточность класса III - IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на использование антигипертензивных средств для лечения артериальной гипертензии
  • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до начала лечения
  • По мнению исследователя, признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активного геморрагического диатеза, трансплантации почки или печени или активной инфекции >2 степени
  • Любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может помешать участию участника в исследовании.
  • Любое другое неконтролируемое интеркуррентное системное заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние PEN-866 на развивающийся плод человека неизвестно, а винкристин и темозоломид являются цитотоксическими химиотерапевтическими агентами, которые, как известно, обладают тератогенным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери PEN866, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится PEN866. Эти риски также относятся к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала терапии (C1D1)
• Статус UGT1A1

Участники с генотипом UGT1A1 28/28 будут исключены из фазы 1 исследования. В фазе 2 они могут получить PEN-866 с измененной дозировкой — см. раздел. Участники, о которых известно, что они не гомозиготны по генотипу UGT1A128/28 (т. е. 1/1 или 1/28), могут получить уровень дозы PEN-866 для зачисления на C1D1 во время фазы 1 и RP2D PEN-866 во время фазы 2. .