Vincristine og Temozolomide i kombinasjon med PEN-866 for ungdom og unge voksne med residiverende eller refraktære solide svulster

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Patologi:

  • For fase 1 må deltakerne ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller refraktære solide svulster, unntatt CNS-svulster og lymfom.
  • For fase 2 må deltakerne ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller refraktær Ewing-sarkom (Kohort 2) eller embryonalt eller alveolært rabdomyosarkom (Kohort 3). Deltakere med Ewing-sarkom (kun kohort 2) bør ha bevis for EWS-translokasjon med FISH eller RT-PCR.

MERK: Histologisk bekreftelse av opprinnelig diagnose eller tilbakefall kreves av Laboratory of Pathology, NCI eller det deltakende stedets patologiavdeling. En formalinfiksert vevsblokk eller minst 5 ufargede objektglass (10 mikron tykke) av arkivsvulstprøve må være tilgjengelig på registreringstidspunktet. Deltakere under 18 år uten tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig kan velge å gjennomgå førbehandlingsbiopsi hvis den kan utføres med minimal sykelighet. I tilfelle en deltaker under 18 år ikke trygt kan gjennomgå biopsi og ikke har tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig, vil påmelding skje etter studielederens skjønn.

• Målbar sykdom:

  • For fase 1 må deltakerne ha målbare (per RECIST 1.1.) eller ikke-målbar sykdom på bildediagnostikk, eller tilstedeværelse av tilbakevendende/resterende sykdom identifisert på aspirat/biopsi eller på grunn av tilstedeværelse av forhøyede tumorbiomarkører.
  • For fase 2 må deltakerne ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.

• Tidligere terapi:

  • For fase 1 er det ingen grenser for antall tidligere behandlingsregimer
  • For fase 2 er det ingen grenser for antall tidligere behandlingsregimer. Deltakerne må imidlertid ikke ha mottatt noen tidligere behandling med et regime som inneholder irinotekan/temozolomid-kombinasjoner (deltakerne kan ha mottatt enten medikament alene eller i kombinasjon med forskjellige midler i forskjellige perioder av løpet).
  • For alle deltakere: Deltakerne må ha kommet seg etter de akutte bivirkningene av sin tidligere behandling, slik at kvalifikasjonskriteriene er oppfylt.

Følgende tidligere behandlinger er tillatt, gitt den angitte tiden har gått:

• Cytotoksisk kjemoterapi eller andre anti-kreftmidler kjent for å være myelosuppressive. Minst 21 dager må ha gått etter siste dose cytotoksisk eller myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
• Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (som kan inkludere biologisk middel, målrettet middel, tyrosinkinasehemmer eller et metronomisk ikke-myelosuppressivt regime): >=7 dager må ha gått etter siste dose med middel.
• Antistoffer inkludert sjekkpunkthemmere: >= 21 dager eller 3 halveringstider (den som er kortest) må ha gått etter infusjon av siste dose antistoff.
• Kortikosteroider: Deltakerne kan være på fysiologisk steroiderstatning for binyrebarksvikt eller kroniske kortikosteroider i en stabil dose i minst 7 dager. Deltakere som gjennomgår en steroidavvenning er kvalifisert så lenge ingen dosereeskalering har skjedd de siste 7 dagene. Hvis steroider brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid, med mindre deltakeren får fysiologisk steroiderstatning for binyrebarksvikt.
• Hematopoietiske vekstfaktorer: >= 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.
• Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): >= 21 dager må ha gått etter fullført dose

• Stamcelleinfusjoner (med eller uten total kroppsbestråling [TBI]):

  • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert DLI eller boostinfusjon: >= 84 dager må ha gått etter infusjon og ingen tegn på GVHD.
  • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: >= 42 dager må ha gått.
  • Cellulær terapi: >= 42 dager må ha gått etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, NK-celler, dendrittiske celler, etc.).
• XRT/ekstern strålebestråling inkludert protoner: >= 84 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % av bekkenet; >= 42 dager hvis annen betydelig benmargsstråling. >= 14 dager etter lokal XRT, men det er ingen tidsbegrensning for palliativ stråling med minimal benmargspåvirkning og deltakeren har målbar/evaluerbar sykdom utenfor stråleporten eller strålingsstedet har dokumentert progresjon.

• Radiofarmasøytisk behandling (f.eks. radiomerket antistoff, 131I-MIBG): >= 42 dager må ha gått etter systemisk administrert radiofarmasøytisk behandling.

  • Alder >= 12 år og

MERK: Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av PEN-866 hos deltakere

• ECOG ytelsesstatus =50 % for deltakere > 16 år og Lansky >= 50 % for deltakere
• Vilje til å få plassert sentral veneadkomstlinje dersom deltaker ikke allerede har en på plass.
• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Hematologisk funksjon:

• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm3
• Blodplateantall >=75 000/mm^3

• Hemoglobin >= 8 g/dL

  • For deltakere med kjent metastatisk benmargssykdom:

    • Forutsatt at de oppfyller blodtellingene som oppført ovenfor, uten å kreve transfusjoner (definert som å ikke motta blodplater eller røde blodlegemer på minst 7 dager før oppstart av studieterapi) eller vekstfaktorstøtte, vil disse deltakerne være kvalifisert for fase 1-komponenten av studiet.
    • For fase 2-komponenten bør deltakerne oppfylle blodtellingene som er oppført ovenfor, men kan motta transfusjoner av røde blodceller eller blodplater forutsatt at de ikke er kjent for å være refraktære mot transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater. Disse deltakerne vil bli ekskludert fra fase 1-komponenten
  • For deltakere som kun gjennomgår biopsi, tilstrekkelig koagulasjon definert som INR

Nyrefunksjon:

• Kreatininclearance* eller radioisotop GFR (Bullet) 60 mL/min/1,73 m^2 eller
• Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

Alder 12 til

Alder 13 til

Alder >= 16 år maksimalt serumkreatin mann 1,7 kvinne 1,4

Cockcroft-Gault-ligningen skal brukes for beregning av kreatininclearance.

Leverfunksjon:

• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Deltakere med Gilberts syndrom er ekskludert fra kravet om normal bilirubin med mindre de viser seg å ha UGT1A1 28/28 genotypen. Gilberts syndrom finnes hos 3-10 % av den generelle befolkningen, og er preget av mild, kronisk ukonjugert hyperbilirubinemi i fravær av leversykdom eller åpen hemolyse. MERK: Voksenverdier vil bli brukt for å beregne levertoksisitet og bestemme kvalifisering.

Hjertefunksjon:

• Forkortingsfraksjon på >=27 % eller ejeksjonsfraksjon på >= 50 % ved ekkokardiogram.

• QTc-intervall < 470 msek

  • Deltakere med toksisitet fra tidligere terapier må ha oppløsning av disse toksisitetene til
  • Deltakere med behandlede hjernemetastaser (CNS som primær svulst ikke kvalifisert) er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Deltakerne må være asymptomatiske fra hjernemetastasen og ikke trenge kortikosteroider i 4 uker før behandlingsstart (C1D1). Deltakere med ekstern historie med ryggmargskompresjon er kvalifisert.
  • Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar t ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av behandlingen. Deltakerne må være asymptomatiske eller ha sykdomskontrollert med kirurgi og stråling og bør ikke trenge steroider innen 4 uker før behandlingsstart (C1D1).
  • Deltakere med humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi uten påvisbar viral belastning på noen tester innen de siste 6 månedene er kvalifisert for denne studien
  • For deltakere med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved suppressiv terapi i løpet av de siste 6 månedene.
  • Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde i løpet av de siste 6 månedene.
  • Hvis 18 år eller eldre, må være villig til å gjennomgå tumorbiopsi før behandling og ha tilgjengelig arkivvev. Dersom biopsi er kontraindisert, må påmelding godkjennes av studieleder.
  • Deltakere i alderen 12-17 år uten tilgjengelig arkivvev kan velge å gjennomgå biopsi før behandling hvis den kan utføres med minimal sykelighet. I tilfelle en deltaker 12-17 ikke trygt kan gjennomgå biopsi og ikke har tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig, vil påmelding skje etter studielederens skjønn.
  • For kvinner i fertil alder (WCBP): negativ serum Beta humant koriongonadotropin (Beta hCG) graviditetstest under screening. En negativ graviditetstest er også nødvendig innen 8 dager før første behandling; screeningsresultater kan brukes til behandling hvis de faller innenfor det nødvendige vinduet.
  • Mannlige og kvinnelige deltakere med reproduktivt potensial må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for samtykke, for behandlingens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studieterapien. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler eller andre kreftmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som PEN-866 (som inkluderer ganetespib eller andre HSP90-hemmere, irinotekan, SN-38 eller andre midler som inneholder irinotekan, SN-38 eller dets derivater) eller andre midler som brukes i studie (vinkristin og temozolomid).
• Deltakere som tidligere har seponert vinkristin, temozolomid eller irinotekan på grunn av alvorlig toksisitet.
• Deltakere med en historie med grad 4 vinkristin-relatert perifer nevropati av forstoppelse.
• Deltakere som trenger medisiner med noen av inhibitorene av UGT1A1, substrater av CYP1A2 eller substrater av P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1 transportører, eller forbudte medisiner. Deltakere som avbryter disse medisinene, må gjennomgå en utvasking på 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før C1D1.
• Deltakere med kjent benmargsmetastatisk sykdom som forårsaker redusert blodtall under de hematologiske parametrene er ekskludert fra fase 1-komponenten på grunn av manglende evne til å være evaluerbare for hematologisk toksisitet, men de er kvalifisert for fase 2, med transfusjonsstøtte.

• Ukontrollert sammenfallende sykdom som listet nedenfor:

  • Ustabil angina innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart
  • New York Heart Association klasse III - IV hjertesvikt
  • Klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Ukontrollert hypertensjon til tross for bruk av antihypertensiva for behandling av hypertensjon
  • Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Som bedømt av etterforskeren, bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktive blødningsdiateser, nyre- eller levertransplantasjon, eller grad >2 aktiv infeksjon
  • Enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som vil forstyrre deltakerens deltakelse i studien.
  • Enhver annen ukontrollert interkurrent systemisk sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av PEN-866 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, og vinkristin og temozolomid er cytotoksiske kjemoterapeutiske midler som er kjent for å være teratogene. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med PEN866, bør amming avbrytes hvis moren behandles med PEN866. Disse risikoene gjelder også for andre midler som brukes i denne studien.
• Større operasjon innen 28 dager før behandlingsstart (C1D1)
• UGT1A1 Status

Deltakere identifisert med en UGT1A1 28/28 genotype vil bli ekskludert fra fase 1-komponenten av studien. I fase 2 kan de motta PEN-866 med endret dosering - se avsnitt. Deltakere som er kjent for ikke å være homozygote for UGT1A128/28 genotype (dvs. 1/1 eller 1/28) kan motta det innrullerende kohortdosenivået av PEN-866 på C1D1 under fase 1 og RP2D av PEN-866 under fase 2 .