Vincristine et Témozolomide en association avec le PEN-866 pour les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Pathologie:

  • Pour la phase 1, les participants doivent avoir des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires confirmées histologiquement ou cytologiquement, à l'exclusion des tumeurs du SNC et des lymphomes.
  • Pour la phase 2, les participants doivent avoir un sarcome d'Ewing récurrent ou réfractaire confirmé histologiquement ou cytologiquement (cohorte 2) ou un rhabdomyosarcome embryonnaire ou alvéolaire (cohorte 3). Les participants atteints de sarcome d'Ewing (cohorte 2 uniquement) doivent avoir des preuves de translocation EWS par FISH ou RT-PCR.

REMARQUE : La confirmation histologique du diagnostic initial ou de la rechute est requise par le laboratoire de pathologie, le NCI ou le service de pathologie du site participant. Un bloc de tissu fixé au formol ou au moins 5 lames non colorées (10 microns d'épaisseur) d'un échantillon de tumeur archivée doivent être disponibles au moment de l'inscription. Les participants de moins de 18 ans ne disposant pas de tissus d'archives adéquats peuvent choisir de subir une biopsie avant le traitement si elle peut être réalisée avec une morbidité minimale. Dans le cas où un participant de moins de 18 ans ne peut pas subir de biopsie en toute sécurité et ne dispose pas de tissus d'archives adéquats, l'inscription sera à la discrétion du directeur de l'étude.

• Maladie mesurable :

  • Pour la phase 1, les participants doivent avoir des résultats mesurables (selon RECIST 1.1.) ou maladie non mesurable à l'imagerie, ou présence d'une maladie récurrente/résiduelle identifiée par aspiration/biopsie ou due à la présence de biomarqueurs tumoraux élevés.
  • Pour la phase 2, les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.

• Thérapie antérieure :

  • Pour la phase 1, il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs
  • Pour la phase 2, il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs. Cependant, les participants ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur avec une association contenant de l'irinotécan/témozolomide (les participants peuvent avoir reçu soit le médicament seul, soit en association avec différents agents à différentes périodes de leur traitement).
  • Pour tous les participants : les participants doivent s'être remis des effets secondaires aigus de leur traitement antérieur, de sorte que les critères d'éligibilité soient remplis.

Les traitements antérieurs suivants sont autorisés, étant donné que le temps indiqué s'est écoulé :

• Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs. Au moins 21 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive (42 jours si nitrosourée préalable).
• Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (qui peuvent inclure un agent biologique, un agent ciblé, un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un régime métronomique non myélosuppresseur) : > = 7 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose d'agent.
• Anticorps, y compris les inhibiteurs de points de contrôle : > 21 jours ou 3 demi-vies (selon la période la plus courte) doivent s'être écoulées depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps.
• Corticostéroïdes : les participants peuvent être sous stéroïdes physiologiques de remplacement pour une insuffisance surrénalienne ou des corticostéroïdes chroniques à une dose stable pendant au moins 7 jours. Les participants subissant un sevrage aux stéroïdes sont éligibles tant qu'aucune réescalade de dose n'a eu lieu au cours des 7 jours précédents. Si des stéroïdes sont utilisés pour modifier les événements indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde, à moins que le participant ne reçoive un remplacement physiologique de stéroïdes pour une insuffisance surrénalienne.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (p. ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action brève.
• Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours doivent s'être écoulés après la fin de la dose

• Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

  • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris DLI ou perfusion de rappel : >= 84 jours doivent s'être écoulés après la perfusion et aucun signe de GVHD.
  • Perfusion de cellules souches autologues, y compris la perfusion de rappel : >= 42 jours doivent s'être écoulés.
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques, etc.).
• XRT/External Beam Irradiation, y compris les protons : >= 84 jours après TBI, XRT craniospinal ou si rayonnement >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement substantiel de la moelle osseuse. >= 14 jours après la XRT locale, cependant, il n'y a pas de restriction de temps pour la radiothérapie palliative avec une implication minimale de la moelle osseuse et le participant a une maladie mesurable/évaluable en dehors du port de radiothérapie ou le site de radiothérapie a documenté la progression.

• Traitement radiopharmaceutique (p. ex., anticorps radiomarqué, 131I-MIBG) : >= 42 jours doivent s'être écoulés après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique.

  • Âge >= 12 ans et

REMARQUE : Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du PEN-866 chez les participants

• Statut de performance ECOG = 50 % pour les participants > 16 ans et Lansky >= 50 % pour les participants
• Volonté de faire installer une voie d'accès veineuse centrale si le participant n'en a pas déjà une en place.
• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Fonction hématologique :

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm3
• Numération plaquettaire >=75 000/mm^3

• Hémoglobine >= 8 g/dL

  • Pour les participants atteints d'une maladie de la moelle osseuse métastatique connue :

    • À condition qu'ils satisfassent aux numérations globulaires énumérées ci-dessus, sans nécessiter de transfusions (définies comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes ou de globules rouges pendant au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude) ou un soutien du facteur de croissance, ces participants seront éligibles pour le composant de phase 1 de l'étude.
    • Pour la composante de phase 2, les participants doivent respecter les numérations globulaires indiquées ci-dessus, mais peuvent recevoir des transfusions de globules rouges ou de plaquettes à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes. Ces participants seront exclus du volet phase 1
  • Pour les participants subissant une biopsie uniquement, coagulation adéquate définie comme INR

Fonction rénale:

• Clairance de la créatinine* ou radioisotope GFR (Bullet) 60 mL/min/1,73 m^2 ou
• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

De 12 à

De 13 à

Âge >= 16 ans créatine sérique maximale homme 1,7 femme 1,4

L'équation de Cockcroft-Gault doit être utilisée pour le calcul de la clairance de la créatinine.

La fonction hépatique:

• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Les participants atteints du syndrome de Gilbert sont exclus de l'exigence d'une bilirubine normale, sauf s'il s'avère qu'ils ont le génotype UGT1A1 28/28. Le syndrome de Gilbert touche 3 à 10 % de la population générale et se caractérise par une légère hyperbilirubinémie chronique non conjuguée en l'absence de maladie hépatique ou d'hémolyse manifeste. REMARQUE : Les valeurs adultes seront utilisées pour calculer la toxicité hépatique et déterminer l'éligibilité.

Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement >=27 % ou fraction d'éjection >= 50 % par échocardiogramme.

• Intervalle QTc < 470 ms

  • Les participants présentant des toxicités de traitements antérieurs doivent avoir une résolution de ces toxicités pour
  • Les participants présentant des métastases cérébrales traitées (le SNC en tant que tumeur primaire non éligible) sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. Les participants doivent être asymptomatiques de leurs métastases cérébrales et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes pendant 4 semaines avant le début du traitement (C1D1). Les participants ayant des antécédents lointains de compression de la moelle épinière sont éligibles.
  • Les participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement. Les participants doivent être asymptomatiques ou avoir une maladie contrôlée par chirurgie et radiothérapie et ne doivent pas avoir besoin de stéroïdes dans les 4 semaines précédant le début du traitement (C1D1).
  • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace sans charge virale détectable sur aucun test au cours des 6 derniers mois sont éligibles pour cet essai
  • Pour les participants atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif au cours des 6 derniers mois.
  • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable au cours des 6 derniers mois.
  • Si âgé de 18 ans ou plus, doit être disposé à subir une biopsie tumorale avant le traitement et disposer de tissus d'archives disponibles. Si la biopsie est contre-indiquée, l'inscription doit être approuvée par le responsable de l'étude.
  • Les participants âgés de 12 à 17 ans sans tissus d'archives disponibles peuvent choisir de subir une biopsie avant le traitement si elle peut être réalisée avec une morbidité minimale. Dans le cas où un participant de 12 à 17 ans ne peut pas subir de biopsie en toute sécurité et ne dispose pas de tissus d'archives adéquats, l'inscription sera à la discrétion du responsable de l'étude.
  • Pour les femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique bêta à la gonadotrophine chorionique humaine bêta (bêta hCG) négatif lors du dépistage. Un test de grossesse négatif est également requis dans les 8 jours précédant le premier traitement ; les résultats du dépistage peuvent être utilisés pour le traitement s'ils se situent dans la fenêtre requise.
  • Les participants masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à partir du moment du consentement, pendant la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou d'autres agents anticancéreux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au PEN-866 (qui comprend le ganetespib ou d'autres inhibiteurs de HSP90, l'irinotécan, le SN-38 ou d'autres agents contenant de l'irinotécan, du SN-38 ou ses dérivés) ou d'autres agents utilisés dans étude (vincristine et témozolomide).
• Les participants qui ont déjà arrêté la vincristine, le témozolomide ou l'irinotécan en raison d'une toxicité grave.
• Participants ayant des antécédents de neuropathie périphérique de constipation liée à la vincristine de grade 4.
• Les participants qui ont besoin de médicaments avec l'un des inhibiteurs de l'UGT1A1, des substrats du CYP1A2 ou des substrats des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ou OCT1, ou tout médicament interdit. Les participants qui arrêtent ces médicaments doivent subir un lavage de 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant C1D1.
• Les participants atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse entraînant une diminution de la numération globulaire en dessous des paramètres hématologiques sont exclus de la phase 1 en raison de leur incapacité à être évaluables pour la toxicité hématologique, mais ils sont éligibles pour la phase 2, avec soutien transfusionnel.

• Maladie intercurrente non contrôlée comme indiqué ci-dessous :

  • Angor instable dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Insuffisance cardiaque de classe III - IV de la New York Heart Association
  • Anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
  • Syndrome du QT long congénital
  • Hypertension non contrôlée malgré l'utilisation d'antihypertenseurs pour la prise en charge de l'hypertension
  • AVC ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • À en juger par l'investigateur, preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, de diathèses hémorragiques actives, d'une transplantation rénale ou hépatique ou d'une infection active de grade > 2
  • Toute condition médicale, psychologique ou sociale qui interférerait avec la participation du participant à l'étude.
  • Toute autre maladie systémique intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du PEN-866 sur le fœtus humain en développement sont inconnus, et la vincristine et le témozolomide sont des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques connus pour être tératogènes. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par PEN866, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par PEN866. Ces risques s'appliquent également aux autres agents utilisés dans cette étude.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement (C1D1)
• Statut UGT1A1

Les participants identifiés avec un génotype UGT1A1 28/28 seront exclus du volet de phase 1 de l'étude. En phase 2, ils peuvent recevoir du PEN-866 avec une posologie modifiée - voir la section. Les participants dont on sait qu'ils ne sont pas homozygotes pour le génotype UGT1A128/28 (c'est-à-dire 1/1 ou 1/28) peuvent recevoir le niveau de dose de la cohorte d'inscription de PEN-866 sur C1D1 pendant la phase 1 et le RP2D de PEN-866 pendant la phase 2 .