Vincristin og Temozolomid i kombination med PEN-866 til unge og unge voksne med tilbagefald eller refraktære solide tumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patologi:

  • For fase 1 skal deltagerne have histologisk eller cytologisk bekræftede tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, eksklusive CNS-tumorer og lymfom.
  • For fase 2 skal deltagerne have histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller refraktær Ewing-sarkom (kohorte 2) eller embryonalt eller alveolært rhabdomyosarkom (kohorte 3). Deltagere med Ewing-sarkom (kun kohorte 2) skal have bevis for EWS-translokation med FISH eller RT-PCR.

BEMÆRK: Histologisk bekræftelse af den oprindelige diagnose eller tilbagefald er påkrævet af Laboratory of Pathology, NCI eller det deltagende steds patologiske afdeling. En formalinfikseret vævsblok eller mindst 5 ufarvede objektglas (10 mikron tyk) af arkivtumorprøve skal være tilgængelig på tilmeldingstidspunktet. Deltagere under 18 år uden tilstrækkeligt tilgængeligt arkivvæv kan vælge at gennemgå biopsi før behandling, hvis det kan udføres med minimal morbiditet. I tilfælde af, at en deltager under 18 år ikke sikkert kan gennemgå biopsi og ikke har tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt, vil tilmelding ske efter studielederens skøn.

• Målbar sygdom:

  • For fase 1 skal deltagerne have målbare (ifølge RECIST 1.1.) eller ikke-målbar sygdom på billeddiagnostik eller tilstedeværelse af tilbagevendende/resterende sygdom identificeret på aspirat/biopsi eller på grund af tilstedeværelse af forhøjede tumorbiomarkører.
  • For fase 2 skal deltagerne have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.

• Tidligere terapi:

  • For fase 1 er der ingen grænser for antallet af tidligere behandlingsregimer
  • For fase 2 er der ingen grænser for antallet af tidligere behandlingsregimer. Deltagerne må dog ikke have modtaget nogen tidligere behandling med en irinotecan/temozolomid-kombinationsholdig kur (deltagere kan have modtaget enten lægemiddel alene eller i kombination med forskellige midler i forskellige perioder af deres forløb).
  • For alle deltagere: Deltagerne skal være kommet sig over de akutte bivirkninger fra deres tidligere behandling, således at berettigelseskriterierne er opfyldt.

Følgende tidligere behandlinger er tilladt, da den angivne tid er gået:

• Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive. Der skal være gået mindst 21 dage efter den sidste dosis af cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dage ved tidligere nitrosourea).
• Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (som kan omfatte biologisk middel, målrettet middel, tyrosinkinasehæmmer eller et metronomisk ikke-myelosuppressivt regime): >=7 dage skal være gået efter den sidste dosis af middel.
• Antistoffer inklusive checkpoint-hæmmere: >= 21 dage eller 3 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) skal være gået efter infusion af sidste dosis antistof.
• Kortikosteroider: Deltagerne kan være på fysiologisk steroiderstatning for binyrebarkinsufficiens eller kroniske kortikosteroider i en stabil dosis i mindst 7 dage. Deltagere, der gennemgår en steroidafvænning, er kvalificerede, så længe der ikke er sket en dosisreeskalering inden for de foregående 7 dage. Hvis steroider bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid, medmindre deltageren får fysiologisk steroiderstatning for binyrebarkinsufficiens.
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.
• Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage skal være gået efter afslutning af dosis

• Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

  • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive DLI eller boost-infusion: >= 84 dage skal være forløbet efter infusion og ingen tegn på GVHD.
  • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 42 dage skal være gået.
  • Cellulær terapi: >= 42 dage skal være gået efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dendritiske celler osv.).
• XRT/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 84 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling. >= 14 dage efter lokal XRT, men der er ingen tidsbegrænsning for palliativ stråling med minimal knoglemarvsinvolvering, og deltageren har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsporten, eller strålingsstedet har dokumenteret progression.

• Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I-MIBG): >= 42 dage skal være forløbet efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling.

  • Alder >= 12 år og

BEMÆRK: Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata om brugen af ​​PEN-866 hos deltagere

• ECOG præstationsstatus =50 % for deltagere > 16 år og Lansky >= 50 % for deltagere
• Vilje til at få placeret en central venøs adgangsledning, hvis deltageren ikke allerede har en på plads.
• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Hæmatologisk funktion:

• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm3
• Blodpladetal >=75.000/mm^3

• Hæmoglobin >= 8 g/dL

  • For deltagere med kendt metastatisk knoglemarvssygdom:

    • Forudsat at de opfylder blodtallene som anført ovenfor, uden at kræve transfusioner (defineret som ikke at have modtaget blodplade- eller røde blodlegemetransfusioner i mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi) eller vækstfaktorstøtte, vil disse deltagere være berettigede til fase 1-komponenten af undersøgelsen.
    • For fase 2-komponenten skal deltagerne opfylde blodtallene som anført ovenfor, men kan modtage transfusioner af røde blodlegemer eller blodplader, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner. Disse deltagere vil blive udelukket fra fase 1-komponenten
  • For deltagere, der kun gennemgår biopsi, tilstrækkelig koagulation defineret som INR

Nyrefunktion:

• Kreatininclearance* eller radioisotop GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 eller
• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

Alder 12 til

Alder 13 til

Alder >= 16 år maksimum serum kreatin mand 1,7 kvinde 1,4

Cockcroft-Gault-ligningen skal bruges til beregning af kreatininclearance.

Leverfunktion:

• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Deltagere med Gilberts syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin, medmindre de viser sig at have UGT1A1 28/28 genotypen. Gilberts syndrom findes hos 3-10 % af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse. BEMÆRK: Voksenværdier vil blive brugt til at beregne levertoksicitet og bestemme egnethed.

Hjertefunktion:

• Afkortningsfraktion på >=27% eller ejektionsfraktion på >= 50% ved ekkokardiogram.

• QTc-interval < 470 msek

  • Deltagere med toksicitet fra tidligere terapier skal have opløsning af disse toksiciteter til
  • Deltagere med behandlede hjernemetastaser (CNS som primær tumor ikke kvalificeret) er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression. Deltagerne skal være asymptomatiske fra deres hjernemetastaser og ikke have behov for kortikosteroider i 4 uger før påbegyndelse af behandlingen (C1D1). Deltagere med fjernhistorie af rygmarvskompression er kvalificerede.
  • Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig t ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første behandlingscyklus. Deltagerne skal være asymptomatiske eller have sygdomskontrolleret med kirurgi og stråling og bør ikke kræve steroider inden for 4 uger før start af behandlingen (C1D1).
  • Deltagere med human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral terapi uden påviselig viral belastning på nogen test inden for de sidste 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
  • For deltagere med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være upåviselig ved suppressiv terapi inden for de sidste 6 måneder.
  • Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning inden for de sidste 6 måneder.
  • Hvis 18 år eller ældre, skal være villig til at gennemgå tumorbiopsi før behandling og have tilgængeligt arkivvæv. Hvis biopsi er kontraindiceret, skal tilmeldingen godkendes af studielederen.
  • Deltagere i alderen 12-17 år uden tilgængeligt arkivvæv kan vælge at gennemgå biopsi før behandling, hvis det kan udføres med minimal morbiditet. I tilfælde af, at en deltager 12-17 ikke sikkert kan gennemgå biopsi og ikke har tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt, vil tilmelding ske efter studielederens skøn.
  • For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativ serum Beta humant choriongonadotropin (Beta hCG) graviditetstest under screening. En negativ graviditetstest er også påkrævet inden for 8 dage før første behandling; screeningsresultater kan bruges til behandling, hvis de falder inden for det påkrævede vindue.
  • Mandlige og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) fra tidspunktet for samtykke, i behandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler eller andre anticancermidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som PEN-866 (som inkluderer ganetespib eller andre HSP90-hæmmere, irinotecan, SN-38 eller andre midler indeholdende irinotecan, SN-38 eller derivater deraf) eller andre midler, der anvendes i undersøgelse (vincristin og temozolomid).
• Deltagere, der tidligere har seponeret vincristin, temozolomid eller irinotecan på grund af alvorlig toksicitet.
• Deltagere med en historie med grad 4 vincristin-relateret perifer neuropati af forstoppelse.
• Deltagere, der har brug for medicin med nogen af ​​hæmmerne af UGT1A1, substrater af CYP1A2 eller substrater af P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1 transportører eller enhver forbudt medicin. Deltagere, der ophører med disse lægemidler, skal gennemgå en udvaskning på 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før C1D1.
• Deltagere med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom, der forårsager nedsatte blodtal under de hæmatologiske parametre, er udelukket fra fase 1-komponenten på grund af deres evne til at være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet, men de er kvalificerede til fase 2 med transfusionsstøtte.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom som anført nedenfor:

  • Ustabil angina inden for 6 måneder før start af behandling
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før behandlingsstart
  • New York Heart Association klasse III - IV hjertesvigt
  • Klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Ukontrolleret hypertension på trods af brug af antihypertensiva til behandling af hypertension
  • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før start af behandling
  • Som bedømt af investigator, tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktive blødende diateser, nyre- eller levertransplantation eller grad >2 aktiv infektion
  • Enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der ville forstyrre deltagerens deltagelse i undersøgelsen.
  • Enhver anden ukontrolleret interkurrent systemisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af PEN-866 på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og vincristin og temozolomid er cytotoksiske kemoterapeutiske midler, som vides at være teratogene. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med PEN866, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med PEN866. Disse risici gælder også for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Større operation inden for 28 dage før behandlingsstart (C1D1)
• UGT1A1 Status

Deltagere identificeret med en UGT1A1 28/28 genotype vil blive udelukket fra fase 1-komponenten af ​​undersøgelsen. I fase 2 kan de modtage PEN-866 med ændret dosering - se afsnit. Deltagere, der vides ikke at være homozygote for UGT1A128/28 genotype (dvs. 1/1 eller 1/28), kan modtage det indrullerende kohorte dosisniveau af PEN-866 på C1D1 under fase 1 og RP2D af PEN-866 under fase 2 .