Vincristina e Temozolomida em Combinação com PEN-866 para Adolescentes e Jovens Adultos com Tumores Sólidos Recidivantes ou Refratários

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Patologia:

  • Para a fase 1, os participantes devem ter tumores sólidos recorrentes ou refratários confirmados histologicamente ou citologicamente, excluindo tumores do SNC e linfoma.
  • Para a fase 2, os participantes devem ter sarcoma de Ewing recorrente ou refratário confirmado histológica ou citologicamente (Coorte 2) ou rabdomiossarcoma embrionário ou alveolar (Coorte 3). Os participantes com sarcoma de Ewing (somente Coorte 2) devem ter evidências de translocação de EWS por FISH ou RT-PCR.

NOTA: A confirmação histológica do diagnóstico original ou recidiva é exigida pelo Laboratório de Patologia, NCI ou pelo Departamento de Patologia do centro participante. Um bloco de tecido fixado em formalina ou pelo menos 5 lâminas não coradas (10 mícrons de espessura) de amostra tumoral de arquivo devem estar disponíveis no momento da inscrição. Participantes menores de 18 anos sem tecido de arquivo adequado disponível podem optar por se submeter à biópsia pré-tratamento se puder ser realizada com morbidade mínima. Caso um participante com menos de 18 anos não possa ser submetido à biópsia com segurança e não tenha tecido de arquivo adequado disponível, a inscrição ficará a critério do Presidente do Estudo.

• Doença mensurável:

  • Para a fase 1, os participantes devem ter dados mensuráveis ​​(conforme RECIST 1.1.) ou doença não mensurável em exames de imagem, ou presença de doença recorrente/residual identificada em aspirado/biópsia ou devido à presença de biomarcadores tumorais elevados.
  • Para a fase 2, os participantes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.

• Terapia prévia:

  • Para a fase 1, não há limites para o número de regimes de tratamento anteriores
  • Para a fase 2, não há limites para o número de regimes de tratamento anteriores. No entanto, os participantes não devem ter recebido nenhuma terapia anterior com um esquema contendo combinação de irinotecano/temozolomida (os participantes podem ter recebido o medicamento sozinho ou em combinação com diferentes agentes em diferentes períodos de seu curso).
  • Para todos os participantes: Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais agudos de sua terapia anterior, de modo que os critérios de elegibilidade sejam atendidos.

As seguintes terapias prévias são permitidas, dado o tempo indicado:

• Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores. Deve ter decorrido pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosouréia anterior).
• Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (que podem incluir agente biológico, agente direcionado, inibidor de tirosina quinase ou regime não mielossupressor metronômico): >=7 dias devem ter decorrido após a última dose do agente.
• Anticorpos incluindo inibidores de checkpoint: >= 21 dias ou 3 meias-vidas (o que for menor) devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo.
• Corticosteróides: Os participantes podem estar em reposição fisiológica de esteróides para insuficiência adrenal ou corticosteróides crônicos em dose estável por pelo menos 7 dias. Os participantes submetidos a um desmame de esteroides são elegíveis, desde que nenhum reescalonamento de dose tenha ocorrido nos 7 dias anteriores. Se esteroides estiverem sendo usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter se passado desde a última dose de corticosteroide, a menos que o participante esteja recebendo reposição fisiológica de esteroides para insuficiência adrenal.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.
• Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias devem ter decorrido após a conclusão da dose

• Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

  • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo DLI ou infusão de reforço: >= 84 dias devem ter decorrido após a infusão e nenhuma evidência de GVHD.
  • Infusão autóloga de células-tronco incluindo infusão de reforço: >= 42 dias devem ter decorrido.
  • Terapia celular: >= 42 dias devem ter decorrido após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.).
• XRT/Irradiação de Feixe Externo incluindo Prótons: >= 84 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea. >= 14 dias após XRT local, no entanto, não há restrição de tempo para radiação paliativa com envolvimento mínimo da medula óssea e o participante tem doença mensurável/avaliável fora da porta de radiação ou o local da radiação tem progressão documentada.

• Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I-MIBG): >= 42 dias devem ter decorrido após a terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente.

  • Idade >= 12 anos e

NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de PEN-866 em participantes

• Estado de desempenho ECOG =50% para participantes > 16 anos de idade e Lansky >= 50% para participantes
• Disposição para ter uma linha de acesso venoso central colocada se o participante ainda não tiver uma.
• Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

Função hematológica:

• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm3
• Contagem de plaquetas >=75.000/mm^3

• Hemoglobina >= 8 g/dL

  • Para participantes com doença metastática conhecida da medula óssea:

    • Desde que atendam aos hemogramas listados acima, sem a necessidade de transfusões (definida como não receber transfusões de plaquetas ou glóbulos vermelhos por pelo menos 7 dias antes do início da terapia do estudo) ou suporte de fator de crescimento, esses participantes serão elegíveis para o componente de fase 1 do estudo.
    • Para o componente da fase 2, os participantes devem atender aos hemogramas listados acima, mas podem receber transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas, desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas. Esses participantes serão excluídos do componente da fase 1
  • Para participantes submetidos apenas à biópsia, coagulação adequada definida como INR

Função renal:

• Depuração de creatinina* ou radioisótopo GFR (Bullet) 60 mL/min/1,73 m^2 ou
• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

Idade 12 a

Idade 13 a

Idade >= 16 anos creatina sérica máxima masculino 1,7 feminino 1,4

A equação de Cockcroft-Gault deve ser usada para o cálculo do clearance de creatinina.

Função do fígado:

• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado)
• SGP (ALT)
• SGOT (AST)

Os participantes com síndrome de Gilbert são excluídos da exigência de uma bilirrubina normal, a menos que tenham o genótipo UGT1A1 28/28. A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10% da população geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente. NOTA: Os valores de adultos serão usados ​​para calcular a toxicidade hepática e determinar a elegibilidade.

Função Cardíaca:

• Fração de encurtamento de >=27% ou fração de ejeção de >= 50% por ecocardiograma.

• Intervalo QTc < 470 mseg

  • Os participantes com toxicidades de terapias anteriores devem ter resolução dessas toxicidades para
  • Os participantes com metástases cerebrais tratadas (SNC como tumor primário não elegíveis) são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. Os participantes devem ser assintomáticos de suas metástases cerebrais e não necessitar de corticosteróides por 4 semanas antes do início da terapia (C1D1). Participantes com histórico remoto de compressão da medula espinhal são elegíveis.
  • Os participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que t imediato não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia. Os participantes devem ser assintomáticos ou ter a doença controlada com cirurgia e radiação e não devem necessitar de esteróides nas 4 semanas anteriores ao início da terapia (C1D1).
  • Participantes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) participantes infectados em terapia anti-retroviral eficaz sem carga viral detectável em qualquer teste nos últimos 6 meses são elegíveis para este ensaio
  • Para participantes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva nos últimos 6 meses.
  • Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável nos últimos 6 meses.
  • Se tiver 18 anos ou mais, deve estar disposto a fazer uma biópsia do tumor antes do tratamento e ter tecido de arquivo disponível. Se a biópsia for contraindicada, a inscrição deve ser aprovada pelo presidente do estudo.
  • Os participantes com idades entre 12 e 17 anos sem tecido de arquivo disponível podem optar por se submeter à biópsia pré-tratamento se puder ser realizada com morbidade mínima. Caso um participante de 12 a 17 anos não possa ser submetido à biópsia com segurança e não tenha tecido de arquivo adequado disponível, a inscrição ficará a critério do presidente do estudo.
  • Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP): soro negativo Beta gonadotrofina coriônica humana (Beta hCG) teste de gravidez durante a triagem. Um teste de gravidez negativo também é necessário 8 dias antes do primeiro tratamento; os resultados da triagem podem ser usados ​​para tratamento se estiverem dentro da janela necessária.
  • Os participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) desde o momento do consentimento, durante a terapia e por 6 meses após a última dose da terapia em estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  • Capacidade do participante de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou outros agentes anticancerígenos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao PEN-866 (que inclui ganetespib ou outros inibidores de HSP90, irinotecano, SN-38 ou outros agentes contendo irinotecano, SN-38 ou seus derivados) ou outros agentes usados ​​em estudo (vincristina e temozolomida).
• Participantes que tenham descontinuado anteriormente vincristina, temozolomida ou irinotecano devido a toxicidade grave.
• Participantes com histórico de neuropatia periférica de constipação relacionada à vincristina de grau 4.
• Participantes que necessitem de medicação com qualquer um dos inibidores de UGT1A1, substratos de CYP1A2 ou substratos dos transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ou OCT1, ou quaisquer medicamentos proibidos. Os participantes que descontinuarem esses medicamentos devem passar por uma lavagem de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do C1D1.
• Os participantes com doença metastática da medula óssea conhecida causando diminuição das contagens sanguíneas abaixo dos parâmetros hematológicos são excluídos do componente da fase 1 devido à incapacidade de serem avaliados quanto à toxicidade hematológica, no entanto, são elegíveis para a fase 2, com suporte transfusional.

• Doença intercorrente não controlada, conforme listado abaixo:

  • Angina instável nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • Insuficiência cardíaca Classe III - IV da New York Heart Association
  • Anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
  • Síndrome do QT longo congênito
  • Hipertensão não controlada apesar do uso de anti-hipertensivos para controle da hipertensão
  • AVC ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • A julgar pelo investigador, evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, diátese hemorrágica ativa, transplante renal ou hepático ou infecção ativa de Grau > 2
  • Qualquer condição médica, psicológica ou social que interfira na participação do participante no estudo.
  • Qualquer outra doença sistêmica intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos do PEN-866 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos, e a vincristina e a temozolomida são agentes quimioterapêuticos citotóxicos conhecidos por serem teratogênicos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com PEN866, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com PEN866. Esses riscos também se aplicam a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Cirurgia de grande porte 28 dias antes do início da terapia (C1D1)
• Status UGT1A1

Os participantes identificados com um genótipo UGT1A1 28/28 serão excluídos do componente da fase 1 do estudo. Na fase 2, eles podem receber PEN-866 com dosagem alterada - consulte a Seção. Os participantes que são conhecidos por não serem homozigotos para o genótipo UGT1A128/28 (ou seja, 1/1 ou 1/28) podem receber o nível de dose de coorte de inscrição de PEN-866 em C1D1 durante a fase 1 e o RP2D de PEN-866 durante a fase 2 .