Vincristine och Temozolomide i kombination med PEN-866 för ungdomar och unga vuxna med återfallande eller refraktära solida tumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patologi:

  • För fas 1 måste deltagarna ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade återkommande eller refraktära solida tumörer, exklusive CNS-tumörer och lymfom.
  • För fas 2 måste deltagarna ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller refraktärt Ewing-sarkom (Kohort 2) eller embryonalt eller alveolärt rabdomyosarkom (Kohort 3). Deltagare med Ewing-sarkom (endast kohort 2) bör ha bevis på EWS-translokation med FISH eller RT-PCR.

OBS: Histologisk bekräftelse av ursprunglig diagnos eller återfall krävs av Laboratory of Pathology, NCI eller deltagande platss patologiavdelning. Ett formalinfixerat vävnadsblock eller minst 5 ofärgade objektglas (10 mikron tjocka) av arkivtumörprov måste finnas tillgängligt vid tidpunkten för registreringen. Deltagare under 18 år utan tillräcklig arkivvävnad tillgänglig kan välja att genomgå förbehandlingsbiopsi om den kan utföras med minimal sjuklighet. I händelse av att en deltagare under 18 år inte kan genomgå biopsi på ett säkert sätt och inte har tillräcklig arkivvävnad tillgänglig, kommer inskrivningen att ske enligt studieordförandens gottfinnande.

• Mätbar sjukdom:

  • För fas 1 måste deltagarna ha mätbara (enligt RECIST 1.1.) eller icke-mätbar sjukdom vid bildbehandling, eller förekomst av återkommande/resterande sjukdom identifierad på aspirat/biopsi eller på grund av närvaro av förhöjda tumörbiomarkörer.
  • För fas 2 måste deltagarna ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.

• Tidigare terapi:

  • För fas 1 finns det inga gränser för antalet tidigare behandlingsregimer
  • För fas 2 finns det inga gränser för antalet tidigare behandlingsregimer. Däremot får deltagarna inte ha fått någon tidigare behandling med en irinotekan/temozolomid-kombination innehållande regim (deltagare kan ha fått antingen enbart läkemedel eller i kombination med olika medel vid olika perioder av behandlingen).
  • För alla deltagare: Deltagare måste ha återhämtat sig från de akuta biverkningarna av sin tidigare terapi, så att behörighetskriterierna är uppfyllda.

Följande tidigare terapier är tillåtna, förutsatt att den angivna tiden har förflutit:

• Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva. Minst 21 dagar måste ha förflutit efter den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea).
• Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (vilket kan inkludera biologiskt medel, målinriktat medel, tyrosinkinashämmare eller en metronomisk icke-myelosuppressiv regim): >=7 dagar måste ha förflutit efter den sista dosen av medel.
• Antikroppar inklusive checkpoint-hämmare: >= 21 dagar eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp.
• Kortikosteroider: Deltagarna kan vara på fysiologisk steroidersättning för binjurebarksvikt eller kroniska kortikosteroider i en stabil dos i minst 7 dagar. Deltagare som genomgår en steroidavvänjning är berättigade så länge som ingen dosupptrappning har skett under de senaste 7 dagarna. Om steroider används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid, såvida inte deltagaren får fysiologisk steroidersättning för binjurebarksvikt.
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.
• Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar måste ha förflutit efter avslutad dos

• Stamcellsinfusioner (med eller utan total kroppsbestrålning [TBI]):

  • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive DLI eller boostinfusion: >= 84 dagar måste ha förflutit efter infusion och inga tecken på GVHD.
  • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar måste ha förflutit.
  • Cellterapi: >= 42 dagar måste ha förflutit efter att någon typ av cellterapi har avslutats (t.ex. modifierade T-celler, NK-celler, dendritiska celler, etc.).
• XRT/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 84 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning. >= 14 dagar efter lokal XRT men det finns ingen tidsbegränsning för palliativ strålning med minimal benmärgspåverkan och deltagaren har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålporten eller platsen för strålningen har dokumenterat progression.

• Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-MIBG): >= 42 dagar måste ha förflutit efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi.

  • Ålder >= 12 år och

OBS: Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga om användningen av PEN-866 hos deltagare

• ECOG prestationsstatus =50 % för deltagare > 16 år och Lansky >= 50 % för deltagare
• Vilja att få en central venledning placerad om deltagaren inte redan har en sådan på plats.
• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Hematologisk funktion:

• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm3
• Trombocytantal >=75 000/mm^3

• Hemoglobin >= 8 g/dL

  • För deltagare med känd metastaserande benmärgssjukdom:

    • Förutsatt att de uppfyller blodvärdena enligt ovan, utan att behöva transfusioner (definierat som att de inte får blodplätts- eller röda blodkroppstransfusioner på minst 7 dagar innan studieterapin påbörjas) eller tillväxtfaktorstöd kommer dessa deltagare att vara berättigade till fas 1-komponenten av studien.
    • För fas 2-komponenten ska deltagarna uppfylla blodvärdena enligt ovan, men kan få transfusioner av röda blodkroppar eller blodplättar förutsatt att de inte är kända för att vara motståndskraftiga mot röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner. Dessa deltagare kommer att exkluderas från fas 1-komponenten
  • För deltagare som endast genomgår biopsi, adekvat koagulation definierad som INR

Njurfunktion:

• Kreatininclearance* eller radioisotop GFR (kula) 60 ml/min/1,73 m^2 eller
• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

Ålder 12 till

Ålder 13 till

Ålder >= 16 år maximalt serumkreatin hane 1,7 hona 1,4

Cockcroft-Gault-ekvationen ska användas för beräkning av kreatininclearance.

Leverfunktion:

• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Deltagare med Gilberts syndrom utesluts från kravet på ett normalt bilirubin om de inte visar sig ha genotypen UGT1A1 28/28. Gilberts syndrom finns hos 3-10 % av den allmänna befolkningen och kännetecknas av mild, kronisk okonjugerad hyperbilirubinemi i frånvaro av leversjukdom eller öppen hemolys. OBS: Vuxna värden kommer att användas för att beräkna levertoxicitet och bestämma behörighet.

Hjärtfunktion:

• Förkortningsfraktion på >=27% eller ejektionsfraktion på >= 50% med ekokardiogram.

• QTc-intervall < 470 msek

  • Deltagare med toxicitet från tidigare terapier måste ha upplösning av dessa toxiciteter till
  • Deltagare med behandlade hjärnmetastaser (CNS som primär tumör ej kvalificerad) är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression. Deltagarna måste vara asymtomatiska från sin hjärnmetastas och inte behöva kortikosteroider under 4 veckor före behandlingsstart (C1D1). Deltagare med avlägsen historia av ryggmärgskompression är berättigade.
  • Deltagare med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar t inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln. Deltagarna måste vara asymtomatiska eller ha sjukdomskontroll med kirurgi och strålning och bör inte behöva steroider inom 4 veckor före behandlingsstart (C1D1).
  • Deltagare med humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi utan detekterbar virusbelastning på några tester under de senaste 6 månaderna är berättigade till denna studie
  • För deltagare med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusbelastningen vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi under de senaste 6 månaderna.
  • Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd under de senaste 6 månaderna.
  • Om 18 år eller äldre måste vara villig att genomgå tumörbiopsi före behandling och ha tillgänglig arkivvävnad. Om biopsi är kontraindicerat måste inskrivningen godkännas av studieordföranden.
  • Deltagare i åldrarna 12-17 år utan tillgänglig arkivvävnad kan välja att genomgå biopsi före behandling om den kan utföras med minimal sjuklighet. I händelse av att en deltagare 12-17 inte på ett säkert sätt kan genomgå biopsi och inte har tillräcklig arkivvävnad tillgänglig, kommer inskrivningen att ske efter studieordförandens gottfinnande.
  • För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt serum Beta humant koriongonadotropin (Beta hCG) graviditetstest under screening. Ett negativt graviditetstest krävs också inom 8 dagar före första behandlingen; screeningresultat kan användas för behandling om de faller inom det önskade fönstret.
  • Manliga och kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för samtycke, under behandlingens varaktighet och i 6 månader efter den sista dosen av studieterapin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Deltagarens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare som får andra undersökningsmedel eller andra anticancermedel.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PEN-866 (som inkluderar ganetespib eller andra HSP90-hämmare, irinotekan, SN-38 eller andra medel som innehåller irinotekan, SN-38 eller dess derivat) eller andra medel som används i studie (vinkristin och temozolomid).
• Deltagare som tidigare har avbrutit vinkristin, temozolomid eller irinotekan på grund av allvarlig toxicitet.
• Deltagare med en historia av vinkristinrelaterad grad 4 perifer neuropati av förstoppning.
• Deltagare som behöver medicinering med någon av hämmarna av UGT1A1, substrat av CYP1A2 eller substrat av P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1 transportörer, eller förbjudna läkemedel. Deltagare som slutar använda dessa läkemedel måste genomgå en tvättning på 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före C1D1.
• Deltagare med känd benmärgsmetastaserande sjukdom som orsakar minskat blodantal under de hematologiska parametrarna exkluderas från fas 1-komponenten på grund av att de inte kan utvärderas för hematologisk toxicitet, men de är berättigade till fas 2, med transfusionsstöd.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom enligt listan nedan:

  • Instabil angina inom 6 månader före behandlingsstart
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före behandlingsstart
  • New York Heart Association Klass III - IV hjärtsvikt
  • Kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Okontrollerad hypertoni trots användning av antihypertensiva medel för hantering av hypertoni
  • Stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före behandlingsstart
  • Enligt utredarens bedömning, bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiva blödningsdiateser, njur- eller levertransplantation eller aktiv infektion av grad >2
  • Alla medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som skulle störa deltagarens deltagande i studien.
  • Alla andra okontrollerade interkurrenta systemiska sjukdomar som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av PEN-866 på det växande mänskliga fostret är okända, och vinkristin och temozolomid är cytotoxiska kemoterapeutiska medel som är kända för att vara teratogena. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med PEN866, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med PEN866. Dessa risker gäller även andra medel som används i denna studie.
• Stor operation inom 28 dagar före behandlingsstart (C1D1)
• UGT1A1 Status

Deltagare som identifieras med en UGT1A1 28/28 genotyp kommer att exkluderas från fas 1-komponenten i studien. I fas 2 kan de få PEN-866 med ändrad dosering - se avsnitt. Deltagare som är kända för att inte vara homozygota för genotypen UGT1A128/28 (dvs. 1/1 eller 1/28) kan få den inskrivande kohortdosnivån av PEN-866 på C1D1 under fas 1 och RP2D för PEN-866 under fas 2 .