A vinkrisztin és a temozolomid kombinációban a PEN-866-tal visszaeső vagy refrakter szilárd daganatos serdülők és fiatal felnőttek számára

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Patológia:

  • Az 1. fázisban a résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő vagy refrakter szolid daganatokkal kell rendelkezniük, kivéve a központi idegrendszeri daganatokat és a limfómát.
  • A 2. fázisban a résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő vagy refrakter Ewing-szarkómával (2. kohorsz) vagy embrionális vagy alveoláris rhabdomyosarcomával (3. kohorsz) kell rendelkezniük. Az Ewing-szarkómában szenvedő (csak a 2. kohorsz) résztvevőknek FISH- vagy RT-PCR-rel kell bizonyítaniuk az EWS-transzlokációt.

MEGJEGYZÉS: Az eredeti diagnózis vagy relapszus szövettani megerősítése szükséges a Patológiai Laboratóriumban, az NCI-ben vagy a résztvevő telephely patológiai osztályán. A beiratkozáskor rendelkezésre kell állnia egy formalinnal fixált szövetblokknak vagy legalább 5 festetlen tárgylemeznek (10 mikron vastagságban) az archív tumormintából. Azok a 18 év alatti résztvevők, akik nem rendelkeznek megfelelő archív szövettel, választhatják a kezelés előtti biopsziát, ha az elvégezhető minimális morbiditással. Abban az esetben, ha a 18 éven aluli résztvevők nem vehetnek biztonságosan biopsziát, és nem állnak rendelkezésre megfelelő archív szövetek, a beiratkozásról a Tanulmányi elnök dönt.

• Mérhető betegség:

  • Az 1. fázisban a résztvevőknek mérhető (a RECIST 1.1. szerint) vagy képalkotó vizsgálaton nem mérhető betegség, vagy aspirátumon/biopszián azonosított visszatérő/residuális betegség, vagy megemelkedett tumorbiomarkerek jelenléte miatt.
  • A 2. fázisban a résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.

• Előzetes terápia:

  • Az 1. fázis esetében a korábbi kezelési rendek száma nincs korlátozva
  • A 2. fázis esetében a korábbi kezelési rendek száma nincs korlátozva. Mindazonáltal a résztvevők nem kaphattak előzetesen irinotekán/temozolomid kombinációt tartalmazó terápiát (a résztvevők akár önmagában, akár különböző szerekkel kombinálva kaphattak a tanfolyam különböző időszakaiban).
  • Minden résztvevő esetében: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia akut mellékhatásaiból, hogy megfeleljenek a jogosultsági feltételeknek.

A következő előzetes terápiák megengedettek, mivel a jelzett idő letelt:

• Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak. Legalább 21 napnak el kell telnie a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nap, ha előzőleg nitrozoureát kapott).
• Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (beleértve a biológiai szereket, a célzott szereket, a tirozin-kináz inhibitorokat vagy a metronómiai nem mieloszuppresszív kezelési rendet): >=7 napnak kell eltelnie a szer utolsó adagja után.
• Antitestek, beleértve az ellenőrzőpont-inhibitorokat: >= 21 napnak vagy 3 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie az utolsó antitest adag infúziója óta.
• Kortikoszteroidok: A résztvevők fiziológiás szteroid pótlást kaphatnak mellékvese-elégtelenség miatt vagy krónikus kortikoszteroidokat stabil dózisban legalább 7 napig. A szteroidról való leszoktatáson átesett résztvevők mindaddig jogosultak a részvételre, amíg a megelőző 7 napban nem történt ismételt dózisemelés. Ha szteroidokat használnak a korábbi kezeléssel összefüggő immunmellékhatások módosítására, akkor >= 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta, kivéve, ha a résztvevő mellékvese-elégtelenség miatt fiziológiás szteroid pótlást kap.
• Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszú hatású növekedési faktor (például pegfilgrasztim) utolsó adagja után, vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor esetében.
• Interleukinok, interferonok és citokinek (a hematopoetikus növekedési faktorok kivételével): >= 21 napnak kell eltelnie az adagolás befejezése után

• Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül [TBI]):

  • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a DLI-t vagy az emlékeztető infúziót: >= 84 napnak kell eltelnie az infúzió után, és nincs bizonyíték GVHD-re.
  • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 42 napnak kell eltelnie.
  • Sejtterápia: >= 42 napnak kell eltelnie bármely típusú sejtterápia (pl. módosított T-sejtek, NK-sejtek, dendritikus sejtek stb.) befejezése után.
• XRT/Külső sugárnyaláb besugárzás, beleértve a protonokat is: >= 84 nappal a TBI után, craniospinalis XRT vagy ha a medence >= 50%-át érik be; >= 42 nap egyéb jelentős csontvelő-sugárzás esetén. >= 14 nappal a helyi XRT után, azonban a minimális csontvelő érintettséggel járó palliatív sugárkezelésre nincs időkorlát, és a résztvevő mérhető/értékelhető betegsége van a besugárzási porton kívül, vagy a besugárzás helyén dokumentált a progresszió.

• Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest, 131I-MIBG): >= 42 napnak kell eltelnie a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia után.

  • Életkor >= 12 év és

MEGJEGYZÉS: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a PEN-866 résztvevőknél történő használatáról

• Az ECOG teljesítmény státusza = 50% a 16 évesnél idősebb résztvevőknél és Lansky >= 50% a résztvevőknél
• Hajlandóság központi vénás vezeték elhelyezésére, ha a résztvevő még nem rendelkezik ilyennel.
• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

Hematológiai funkció:

• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm3
• Thrombocytaszám >=75 000/mm^3

• Hemoglobin >= 8 g/dl

  • Ismert metasztatikus csontvelő-betegségben szenvedőknek:

    • Feltéve, hogy megfelelnek a fent felsorolt ​​vérképeknek, és nem igényelnek transzfúziót (ezt úgy határozzák meg, hogy a vizsgálati terápia megkezdése előtt legalább 7 napig nem kapnak vérlemezke- vagy vörösvérsejt-transzfúziót) vagy növekedési faktor támogatást, akkor ezek a résztvevők jogosultak az 1. fázisú komponensre. a tanulmányból.
    • A 2. fázisú komponens esetében a résztvevőknek teljesíteniük kell a fent felsorolt ​​vérképeket, de kaphatnak vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúziót, feltéve, hogy nem ismerik a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúziót. Ezek a résztvevők ki lesznek zárva az 1. fázis komponenséből
  • Csak a biopszián átesett résztvevők esetében a megfelelő koagulációt INR-ként határozzák meg

Vesefunkció:

• Kreatinin-clearance* vagy radioizotóp GFR (Bullet) 60 ml/perc/1,73 m^2 vagy
• A szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

12 éves kortól

13 éves korig

Életkor >= 16 év maximális szérum kreatin férfi 1,7 nő 1.4

A Cockcroft-Gault egyenletet kell használni a kreatinin-clearance kiszámításához.

Máj funkció:

• Bilirubin (konjugált + nem konjugált összeg)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

A Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket kizárják a normál bilirubinszint követelményéből, kivéve, ha UGT1A1 28/28 genotípusúak. A Gilbert-szindróma az általános populáció 3-10%-ában fordul elő, és enyhe, krónikus nem konjugált hiperbilirubinémia jellemzi májbetegség vagy nyilvánvaló hemolízis hiányában. MEGJEGYZÉS: A májtoxicitás kiszámításához és a jogosultság meghatározásához a felnőttkori értékeket kell használni.

Szívműködés:

• Echokardiogramon >=27%-os rövidülési frakció vagy >=50%-os kilökődési frakció.

• QTc intervallum < 470 msec

  • Azoknál a résztvevőknél, akiknél a korábbi terápiák során mérgező hatások jelentkeznek, ezeknek a toxicitásoknak a kezelésében meg kell oldódniuk
  • A kezelt agyi metasztázisokkal (a központi idegrendszer, mint elsődleges daganat nem alkalmas) a résztvevők jogosultak a részvételre, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét. A résztvevőknek tünetmentesnek kell lenniük az agyi áttétek miatt, és nem igényelhetnek kortikoszteroidokat a terápia megkezdése előtt 4 hétig (C1D1). Azok a résztvevők, akiknek távoli anamnézisében gerincvelő-kompresszió szerepel, jogosultak.
  • Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi metasztázisokkal) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező résztvevők jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali t-re, és nem valószínű, hogy a terápia első ciklusa során szükség lesz rá. A résztvevőknek tünetmentesnek kell lenniük, vagy műtéttel és sugárkezeléssel kezelt betegséggel kell rendelkezniük, és a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül nem igényelhetnek szteroidokat (C1D1).
  • Azok a résztvevők, akik humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött, hatékony retrovírus-ellenes kezelésben részesültek, és az elmúlt 6 hónapban egyetlen teszten sem mutattak ki vírusterhelést, jogosultak a vizsgálatra.
  • A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél a HBV vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie az elmúlt 6 hónapban végzett szuppresszív kezelés során.
  • Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzött résztvevők jogosultak, ha az elmúlt 6 hónapban nem észlelhető HCV-vírusterhelésük volt.
  • Ha 18 éves vagy idősebb, a kezelés előtt hajlandónak kell lennie tumorbiopsziára, és rendelkeznie kell archív szövetekkel. Ha a biopszia ellenjavallt, a felvételt a vizsgálati elnöknek jóvá kell hagynia.
  • A 12-17 éves, archív szövettel nem rendelkező résztvevők választhatják a kezelés előtti biopsziát, ha az elvégezhető minimális morbiditással. Abban az esetben, ha egy 12-17 éves résztvevő nem tud biztonságosan részt venni biopszián, és nem áll rendelkezésére megfelelő archív szövet, a beiratkozás a vizsgálati elnök belátása szerint történik.
  • Fogamzóképes nők (WCBP): negatív szérum Béta humán koriongonadotropin (Beta hCG) terhességi teszt a szűrés során. Negatív terhességi tesztre is szükség van az első kezelés előtt 8 napon belül; a szűrési eredményeket fel lehet használni a kezelésre, ha a szükséges időtartamon belülre esnek.
  • A reproduktív képességű férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a beleegyezés időpontjától, a terápia időtartama alatt és a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • A résztvevő képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Olyan résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert vagy egyéb rákellenes szert kapnak.
• A PEN-866-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek (amelyek közé tartoznak a ganetespib vagy más HSP90 inhibitorok, az irinotekán, az SN-38 vagy más, irinotekánt, SN-38-at vagy származékait tartalmazó szerek) vagy más, a készítményben használt anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók. vizsgálat (vinkrisztin és temozolomid).
• Azok a résztvevők, akik korábban abbahagyták a vinkrisztin, a temozolomid vagy az irinotekán alkalmazását súlyos toxicitás miatt.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében 4. fokozatú, vinkrisztinnel összefüggő székrekedéses perifériás neuropátia szerepel.
• Olyan résztvevők, akiknek gyógyszeres kezelésre van szükségük az UGT1A1 inhibitoraival, a CYP1A2 szubsztrátjaival vagy a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 vagy OCT1 transzporterek szubsztrátjaival, vagy bármely tiltott gyógyszerrel. Azoknak a résztvevőknek, akik abbahagyják ezeket a gyógyszereket, 2 hetes vagy 5 felezési időn át kell esnie a C1D1 előtt, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Azok a résztvevők, akiknek ismert csontvelő-áttétes betegségük van, és a vérkép a hematológiai paraméterek alá csökken, kizárásra kerülnek az 1. fázisú komponensből a hematológiai toxicitásra való alkalmasságuk miatt, azonban a 2. fázisra jogosultak transzfúziós támogatás mellett.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek az alábbiak szerint:

  • Instabil angina a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Szívinfarktus a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • New York Heart Association III - IV osztályú szívelégtelenség
  • Klinikailag fontos rendellenességek a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma
  • Kontrollálatlan magas vérnyomás annak ellenére, hogy vérnyomáscsökkentőket használnak a magas vérnyomás kezelésére
  • Stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség, aktív vérzéses diathesis, vese- vagy májátültetés, vagy >2. fokozatú aktív fertőzés.
  • Bármilyen orvosi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely megzavarná a résztvevőt a vizsgálatban.
  • Bármilyen egyéb kontrollálatlan, interkurrens szisztémás betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a PEN-866 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, a vinkrisztin és a temozolomid pedig citotoxikus kemoterápiás szerek, amelyekről ismert, hogy teratogén hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya PEN866-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát PEN866-tal kezelik. Ezek a kockázatok a tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkoznak.
• Nagy műtét a terápia megkezdése előtt 28 napon belül (C1D1)
• UGT1A1 állapot

Az UGT1A1 28/28 genotípussal azonosított résztvevőket kizárják a vizsgálat 1. fázisú komponenséből. A 2. fázisban megkaphatják a PEN-866-ot módosított adagolással – lásd a részt. Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy nem homozigóták az UGT1A128/28 genotípusra (azaz 1/1 vagy 1/28), megkaphatják a PEN-866 regisztráló kohorszdózisát a C1D1-en az 1. fázisban és a PEN-866 RP2D-jét a 2. fázisban. .