Vincristine en temozolomide in combinatie met PEN-866 voor adolescenten en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire vaste tumoren

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Pathologie:

  • Voor fase 1 moeten deelnemers histologisch of cytologisch bevestigde terugkerende of refractaire solide tumoren hebben, met uitzondering van CZS-tumoren en lymfoom.
  • Voor fase 2 moeten deelnemers histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of refractair Ewing-sarcoom (cohort 2) of embryonaal of alveolair rabdomyosarcoom (cohort 3) hebben. Deelnemers met Ewing-sarcoom (alleen Cohort 2) moeten bewijs hebben van EWS-translocatie door FISH of RT-PCR.

OPMERKING: Histologische bevestiging van de oorspronkelijke diagnose of terugval is vereist door het Laboratorium voor Pathologie, NCI of de afdeling Pathologie van de deelnemende locatie. Een met formaline gefixeerd weefselblok of ten minste 5 ongekleurde objectglaasjes (10 micron dik) van een gearchiveerd tumormonster moeten beschikbaar zijn op het moment van inschrijving. Deelnemers jonger dan 18 jaar die niet over voldoende archiefmateriaal beschikken, kunnen ervoor kiezen om vóór de behandeling een biopsie te ondergaan als dit met minimale morbiditeit kan worden uitgevoerd. In het geval dat een deelnemer onder de 18 jaar geen biopsie kan ondergaan en niet over voldoende archiefmateriaal beschikt, zal de inschrijving worden bepaald door de studievoorzitter.

• Meetbare ziekte:

  • Voor fase 1 moeten deelnemers meetbare (volgens RECIST 1.1.) of niet-meetbare ziekte op beeldvorming, of aanwezigheid van recidiverende/resterende ziekte geïdentificeerd op aspiraat/biopsie of vanwege de aanwezigheid van verhoogde tumorbiomarkers.
  • Voor fase 2 moeten deelnemers een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.

• Voorafgaande therapie:

  • Voor fase 1 zijn er geen grenzen aan het aantal eerdere behandelingsregimes
  • Voor fase 2 zijn er geen grenzen aan het aantal eerdere behandelingsregimes. De deelnemers mogen echter geen eerdere therapie hebben gekregen met een irinotecan/temozolomide-combinatiebevattend regime (deelnemers kunnen het geneesmiddel alleen of in combinatie met verschillende middelen hebben gekregen in verschillende perioden van hun kuur).
  • Voor alle deelnemers: deelnemers moeten hersteld zijn van de acute bijwerkingen van hun eerdere therapie, zodat aan de geschiktheidscriteria wordt voldaan.

De volgende voorafgaande therapieën zijn toegestaan, mits de aangegeven tijd is verstreken:

• Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn. Er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).
• Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (dit kan een biologisch middel, een gericht middel, een tyrosinekinaseremmer of een metronomisch niet-myelosuppressief regime zijn): >=7 dagen moeten zijn verstreken na de laatste dosis van het middel.
• Antilichamen inclusief checkpoint-remmers: >= 21 dagen of 3 halfwaardetijden (welke korter is) moeten zijn verstreken vanaf de infusie van de laatste dosis antilichaam.
• Corticosteroïden: deelnemers kunnen gedurende ten minste 7 dagen fysiologische steroïdvervanging gebruiken voor bijnierinsufficiëntie of chronische corticosteroïden in een stabiele dosis. Deelnemers die een steroïdenontwenning ondergaan, komen in aanmerking zolang er in de voorafgaande 7 dagen geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden. Als steroïden worden gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden, tenzij de deelnemer fysiologische steroïdvervanging krijgt voor bijnierinsufficiëntie.
• Hematopoëtische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor.
• Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen moeten zijn verstreken na voltooiing van de dosis

• Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

  • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of een stamcelinfusie inclusief DLI of boost-infusie: >= 84 dagen moeten zijn verstreken na infusie en er is geen bewijs van GVHD.
  • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen moeten verstreken zijn.
  • Cellulaire therapie: >= 42 dagen moeten zijn verstreken na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen, enz.).
• XRT/externe bestraling inclusief protonen: >= 84 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling. >= 14 dagen na lokale XRT is er echter geen tijdsbeperking voor palliatieve bestraling met minimale betrokkenheid van het beenmerg en de deelnemer heeft een meetbare/evalueerbare ziekte buiten de bestralingspoort of de plaats van bestraling heeft progressie gedocumenteerd.

• Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131I-MIBG): >= 42 dagen moeten zijn verstreken na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie.

  • Leeftijd >= 12 jaar en

OPMERKING: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van PEN-866 bij deelnemers

• ECOG prestatiestatus =50% voor deelnemers > 16 jaar en Lansky >= 50% voor deelnemers
• Bereidheid om een ​​centrale veneuze toegangslijn te laten plaatsen als de deelnemer er nog geen heeft.
• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Hematologische functie:

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm3
• Aantal bloedplaatjes >=75.000/mm^3

• Hemoglobine >= 8 g/dL

  • Voor deelnemers met bekende gemetastaseerde beenmergziekte:

    • Op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen zoals hierboven vermeld, zonder transfusies (gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjes- of rode bloedceltransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie) of groeifactorondersteuning, komen deze deelnemers in aanmerking voor de fase 1-component van de studie.
    • Voor de fase 2-component moeten deelnemers voldoen aan de bloedtellingen zoals hierboven vermeld, maar mogen transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes krijgen, op voorwaarde dat niet bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes. Deze deelnemers worden uitgesloten van het fase 1-onderdeel
  • Alleen voor deelnemers die een biopsie ondergaan, wordt adequate coagulatie gedefinieerd als INR

Nierfunctie:

• Creatinineklaring* of radio-isotoop GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 of
• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

Leeftijd 12 tot

Leeftijd 13 tot

Leeftijd >= 16 jaar maximale serumcreatine man 1,7 vrouw 1,4

De Cockcroft-Gault-vergelijking moet worden gebruikt voor de berekening van de creatinineklaring.

Lever functie:

• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Deelnemers met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de vereiste van een normale bilirubine, tenzij wordt vastgesteld dat ze het UGT1A1 28/28-genotype hebben. Het syndroom van Gilbert wordt aangetroffen bij 3-10% van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zonder leverziekte of openlijke hemolyse. OPMERKING: waarden voor volwassenen worden gebruikt voor het berekenen van levertoxiciteit en het bepalen van geschiktheid.

Hartfunctie:

• Verkortingsfractie van >=27% of ejectiefractie van >= 50% door echocardiogram.

• QTc-interval < 470 msec

  • Deelnemers met toxiciteiten van eerdere therapieën moeten een oplossing hebben voor deze toxiciteiten
  • Deelnemers met behandelde hersenmetastasen (CZS als primaire tumor komen niet in aanmerking) komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Deelnemers moeten asymptomatisch zijn van hun hersenmetastasen en mogen geen corticosteroïden nodig hebben gedurende 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie (C1D1). Deelnemers met een verre voorgeschiedenis van compressie van het ruggenmerg komen in aanmerking.
  • Deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig is tijdens de eerste behandelingscyclus. Deelnemers moeten asymptomatisch zijn of de ziekte onder controle hebben met chirurgie en bestraling en mogen geen steroïden nodig hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie (C1D1).
  • Deelnemers met met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die effectieve antiretrovirale therapie krijgen zonder detecteerbare virale belasting bij tests in de afgelopen 6 maanden, komen in aanmerking voor deze studie
  • Voor deelnemers met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) moet de HBV-virale lading in de afgelopen 6 maanden ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze in de afgelopen 6 maanden een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
  • Als u 18 jaar of ouder bent, moet u bereid zijn om vóór de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan en archiefmateriaal beschikbaar te hebben. Als biopsie gecontra-indiceerd is, moet de inschrijving worden goedgekeurd door de studievoorzitter.
  • Deelnemers in de leeftijd van 12-17 jaar zonder archiefmateriaal kunnen ervoor kiezen om voor de behandeling een biopsie te ondergaan als dit met minimale morbiditeit kan worden uitgevoerd. In het geval dat een deelnemer van 12-17 jaar geen biopsie kan ondergaan en niet over voldoende archiefmateriaal beschikt, wordt de inschrijving bepaald door de studievoorzitter.
  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatieve serum Beta humaan choriongonadotrofine (Beta hCG) zwangerschapstest tijdens screening. Een negatieve zwangerschapstest is ook vereist binnen 8 dagen voor de eerste behandeling; screeningsresultaten kunnen worden gebruikt voor behandeling als ze binnen het vereiste venster vallen.
  • Mannelijke en vrouwelijke reproductieve potentiële deelnemers moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van toestemming, voor de duur van de therapie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Het vermogen van de deelnemer om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die andere geneesmiddelen voor onderzoek of andere middelen tegen kanker krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als PEN-866 (waaronder ganetespib of andere HSP90-remmers, irinotecan, SN-38 of andere middelen die irinotecan, SN-38 of derivaten daarvan bevatten) of andere middelen die worden gebruikt in studie (vincristine en temozolomide).
• Deelnemers die eerder zijn gestopt met vincristine, temozolomide of irinotecan vanwege ernstige toxiciteit.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van graad 4 vincristine-gerelateerde perifere neuropathie van constipatie.
• Deelnemers die medicatie nodig hebben met een van de remmers van UGT1A1, substraten van CYP1A2 of substraten van de P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- of OCT1-transporters, of verboden medicijnen. Deelnemers die stoppen met deze medicijnen moeten voorafgaand aan C1D1 een wash-out ondergaan van 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is.
• Deelnemers met een bekende beenmergmetastasen die een verlaagd bloedbeeld veroorzaken onder de hematologische parameters, zijn uitgesloten van de fase 1-component vanwege het onvermogen om te worden beoordeeld op hematologische toxiciteit, maar ze komen in aanmerking voor fase 2, met transfusieondersteuning.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte zoals hieronder vermeld:

  • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
  • New York Heart Association Klasse III - IV hartfalen
  • Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Ongecontroleerde hypertensie ondanks het gebruik van antihypertensiva voor de behandeling van hypertensie
  • Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Naar het oordeel van de onderzoeker, bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve bloedingsdiathesen, nier- of levertransplantatie of actieve infectie graad >2
  • Elke medische, psychologische of sociale aandoening die de deelname van de deelnemer aan het onderzoek zou kunnen belemmeren.
  • Elke andere ongecontroleerde bijkomende systemische ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van PEN-866 op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn, en vincristine en temozolomide zijn cytotoxische chemotherapeutica waarvan bekend is dat ze teratogeen zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met PEN866, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met PEN866. Deze risico's gelden ook voor andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Grote operatie binnen 28 dagen voor aanvang van de therapie (C1D1)
• UGT1A1-status

Deelnemers geïdentificeerd met een UGT1A1 28/28 genotype zullen worden uitgesloten van de fase 1-component van de studie. In fase 2 kunnen ze PEN-866 krijgen met een gewijzigde dosering - zie sectie. Deelnemers waarvan bekend is dat ze niet homozygoot zijn voor het UGT1A128/28-genotype (d.w.z. 1/1 of 1/28) kunnen tijdens fase 1 het cohortdosisniveau van PEN-866 op C1D1 krijgen en tijdens fase 2 de RP2D van PEN-866. .