Vincristina y temozolomida en combinación con PEN-866 para adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos en recaída o refractarios

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Patología:

  • Para la fase 1, los participantes deben tener tumores sólidos recurrentes o refractarios confirmados histológica o citológicamente, excluyendo los tumores del SNC y los linfomas.
  • Para la fase 2, los participantes deben tener sarcoma de Ewing recurrente o refractario confirmado histológica o citológicamente (cohorte 2) o rabdomiosarcoma embrionario o alveolar (cohorte 3). Los participantes con sarcoma de Ewing (cohorte 2 solamente) deben tener evidencia de translocación de EWS por FISH o RT-PCR.

NOTA: El Laboratorio de Patología, el NCI o el Departamento de Patología del sitio participante requieren la confirmación histológica del diagnóstico original o de la recaída. Un bloque de tejido fijado con formalina o al menos 5 portaobjetos sin teñir (10 micras de espesor) de muestra de tumor de archivo debe estar disponible en el momento de la inscripción. Los participantes menores de 18 años sin tejido de archivo adecuado disponible pueden optar por someterse a una biopsia previa al tratamiento si se puede realizar con una morbilidad mínima. En el caso de que un participante menor de 18 años no pueda someterse a una biopsia de manera segura y no tenga suficiente tejido de archivo disponible, la inscripción quedará a discreción del presidente del estudio.

• Enfermedad medible:

  • Para la fase 1, los participantes deben tener medibles (según RECIST 1.1.) o enfermedad no medible en imágenes, o presencia de enfermedad recurrente/residual identificada en aspiración/biopsia o debido a la presencia de biomarcadores tumorales elevados.
  • Para la fase 2, los participantes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.

• Terapia previa:

  • Para la fase 1, no hay límites para la cantidad de regímenes de tratamiento previos
  • Para la fase 2, no hay límites para la cantidad de regímenes de tratamiento previos. Sin embargo, los participantes no deben haber recibido ningún tratamiento previo con un régimen que contenga una combinación de irinotecán/temozolomida (los participantes pueden haber recibido el fármaco solo o en combinación con diferentes agentes en diferentes períodos de su curso).
  • Para todos los participantes: los participantes deben haberse recuperado de los efectos secundarios agudos de su terapia anterior, de modo que cumplan con los criterios de elegibilidad.

Se permiten las siguientes terapias previas, una vez transcurrido el tiempo indicado:

• Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores. Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si es nitrosourea previa).
• Agentes anticancerosos que no se sabe que son mielosupresores (que pueden incluir un agente biológico, un agente dirigido, un inhibidor de la tirosina quinasa o un régimen metronómico no mielosupresor): deben haber transcurrido >= 7 días después de la última dosis del agente.
• Anticuerpos, incluidos los inhibidores de puntos de control: deben haber transcurrido >= 21 días o 3 vidas medias (lo que sea más corto) desde la infusión de la última dosis de anticuerpo.
• Corticosteroides: los participantes pueden recibir reemplazo fisiológico de esteroides para la insuficiencia suprarrenal o corticosteroides crónicos en una dosis estable durante al menos 7 días. Los participantes sometidos a un destete de esteroides son elegibles siempre que no se haya producido un reescalado de la dosis en los 7 días anteriores. Si se usan esteroides para modificar los eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides, a menos que el participante esté recibiendo reemplazo fisiológico de esteroides por insuficiencia suprarrenal.
• Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.
• Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): deben haber transcurrido >= 21 días después de completar la dosis

• Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

  • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida DLI o infusión de refuerzo: deben haber transcurrido >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de EICH.
  • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: deben haber transcurrido >= 42 días.
  • Terapia celular: deben haber transcurrido >= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.).
• XRT/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 84 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50 % de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea. >= 14 días después de XRT local; sin embargo, no hay restricción de tiempo para la radiación paliativa con compromiso mínimo de la médula ósea y el participante tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del puerto de radiación o el sitio de radiación tiene una progresión documentada.

• Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I-MIBG): deben haber transcurrido >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente.

  • Edad >= 12 años y

NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de PEN-866 en participantes

• Estado funcional ECOG = 50 % para participantes > 16 años y Lansky >= 50 % para participantes
• Disposición a que se le coloque una línea de acceso venoso central si el participante aún no tiene una colocada.
• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

Función hematológica:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm3
• Recuento de plaquetas >=75,000/mm^3

• Hemoglobina >= 8 g/dL

  • Para participantes con enfermedad metastásica conocida de la médula ósea:

    • Siempre que cumplan con los conteos sanguíneos que se enumeran anteriormente, sin requerir transfusiones (definidas como no recibir transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos durante al menos 7 días antes del inicio de la terapia del estudio) o soporte de factor de crecimiento, estos participantes serán elegibles para el componente de fase 1 de El estudio.
    • Para el componente de la fase 2, los participantes deben cumplir con los conteos sanguíneos que se enumeran anteriormente, pero pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas siempre que no se sepa si son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Estos participantes serán excluidos del componente de la fase 1
  • Para participantes sometidos a biopsia solamente, coagulación adecuada definida como INR

Función renal:

• Depuración de creatinina* o radioisótopo GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m ^ 2 o
• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

12 años a

13 años a

Edad >= 16 años creatina sérica máxima hombre 1,7 mujer 1,4

Se debe utilizar la ecuación de Cockcroft-Gault para el cálculo del aclaramiento de creatinina.

Función del hígado:

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada)
• SGP (ALT)
• SGOT (AST)

Los participantes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal a menos que se descubra que tienen el genotipo UGT1A1 28/28. El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta. NOTA: Los valores de adultos se utilizarán para calcular la toxicidad hepática y determinar la elegibilidad.

Función cardíaca:

• Fracción de acortamiento >=27% o fracción de eyección >= 50% por ecocardiograma.

• Intervalo QTc < 470 ms

  • Los participantes con toxicidades de terapias anteriores deben tener una resolución de estas toxicidades para
  • Los participantes con metástasis cerebrales tratadas (SNC como tumor primario no elegible) son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Los participantes deben estar asintomáticos debido a su metástasis cerebral y no requerir corticosteroides durante 4 semanas antes del inicio de la terapia (C1D1). Los participantes con antecedentes remotos de compresión de la médula espinal son elegibles.
  • Los participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere una semivida inmediata y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia. Los participantes deben estar asintomáticos o tener la enfermedad controlada con cirugía y radiación y no deben requerir esteroides dentro de las 4 semanas previas al inicio de la terapia (C1D1).
  • Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz sin carga viral detectable en ninguna prueba en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
  • Para los participantes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión en los últimos 6 meses.
  • Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable en los últimos 6 meses.
  • Si tiene 18 años o más, debe estar dispuesto a someterse a una biopsia del tumor antes del tratamiento y tener tejido de archivo disponible. Si la biopsia está contraindicada, la inscripción debe ser aprobada por el presidente del estudio.
  • Los participantes de 12 a 17 años sin tejido de archivo disponible pueden optar por someterse a una biopsia previa al tratamiento si se puede realizar con una morbilidad mínima. En el caso de que un participante de 12 a 17 años no pueda someterse a una biopsia de manera segura y no tenga suficiente tejido de archivo disponible, la inscripción quedará a discreción del presidente del estudio.
  • Para mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana Beta (Beta hCG) en suero negativa durante la selección. También se requiere una prueba de embarazo negativa dentro de los 8 días anteriores al primer tratamiento; los resultados de la evaluación pueden usarse para el tratamiento si se encuentran dentro de la ventana requerida.
  • Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento, durante la duración de la terapia y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Capacidad del participante para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación u otros agentes contra el cáncer.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PEN-866 (que incluye ganetespib u otros inhibidores de HSP90, irinotecán, SN-38 u otros agentes que contengan irinotecán, SN-38 o sus derivados) u otros agentes utilizados en estudio (vincristina y temozolomida).
• Participantes que hayan interrumpido previamente la vincristina, la temozolomida o el irinotecán debido a una toxicidad grave.
• Participantes con antecedentes de neuropatía periférica de estreñimiento relacionada con vincristina de grado 4.
• Participantes que requieran medicación con cualquiera de los inhibidores de UGT1A1, sustratos de CYP1A2 o sustratos de los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 u OCT1, o cualquier medicamento prohibido. Los participantes que descontinúen estos medicamentos deben someterse a un lavado de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de C1D1.
• Los participantes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea que causan recuentos sanguíneos reducidos por debajo de los parámetros hematológicos están excluidos del componente de la fase 1 debido a la incapacidad de ser evaluables para la toxicidad hematológica; sin embargo, son elegibles para la fase 2, con soporte de transfusión.

• Enfermedad intercurrente no controlada como se indica a continuación:

  • Angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Insuficiencia cardíaca clase III - IV de la New York Heart Association
  • Alteraciones clínicamente importantes en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado)
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Hipertensión no controlada a pesar del uso de antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • A juicio del investigador, evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal o hepático, o infección activa de Grado >2
  • Cualquier condición médica, psicológica o social que pudiera interferir con la participación del participante en el estudio.
  • Cualquier otra enfermedad sistémica intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de PEN-866 en el feto humano en desarrollo, y la vincristina y la temozolomida son agentes quimioterapéuticos citotóxicos que se sabe que son teratogénicos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con PEN866, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PEN866. Estos riesgos también se aplican a otros agentes utilizados en este estudio.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia (C1D1)
• Estado UGT1A1

Los participantes identificados con un genotipo UGT1A1 28/28 serán excluidos del componente de fase 1 del estudio. En la fase 2, pueden recibir PEN-866 con dosificación alterada - ver Sección. Los participantes que se sabe que no son homocigotos para el genotipo UGT1A128/28 (es decir, 1/1 o 1/28) pueden recibir el nivel de dosis de cohorte de inscripción de PEN-866 en C1D1 durante la fase 1 y el RP2D de PEN-866 durante la fase 2 .