Vincristin und Temozolomid in Kombination mit PEN-866 für Jugendliche und junge Erwachsene mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Pathologie:

  • Für Phase 1 müssen die Teilnehmer histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierende oder refraktäre solide Tumore haben, ausgenommen ZNS-Tumoren und Lymphome.
  • Für Phase 2 müssen die Teilnehmer ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder refraktäres Ewing-Sarkom (Kohorte 2) oder embryonales oder alveoläres Rhabdomyosarkom (Kohorte 3) haben. Teilnehmer mit Ewing-Sarkom (nur Kohorte 2) sollten Beweise für eine EWS-Translokation durch FISH oder RT-PCR haben.

HINWEIS: Eine histologische Bestätigung der ursprünglichen Diagnose oder eines Rezidivs ist vom Labor für Pathologie, NCI oder der Pathologieabteilung des teilnehmenden Standorts erforderlich. Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen ein formalinfixierter Gewebeblock oder mindestens 5 ungefärbte Objektträger (10 Mikron dick) einer archivierten Tumorprobe verfügbar sein. Teilnehmer unter 18 Jahren ohne ausreichendes verfügbares Archivgewebe können sich für eine Biopsie vor der Behandlung entscheiden, wenn diese mit minimaler Morbidität durchgeführt werden kann. Für den Fall, dass sich ein Teilnehmer unter 18 Jahren nicht sicher einer Biopsie unterziehen kann und kein ausreichendes Archivgewebe zur Verfügung hat, liegt die Einschreibung im Ermessen des Studienleiters.

• Messbare Krankheit:

  • Für Phase 1 müssen die Teilnehmer über messbare (gemäß RECIST 1.1.) oder nicht messbare Erkrankung bei der Bildgebung oder Vorhandensein einer rezidivierenden/residualen Erkrankung, die bei Aspirat/Biopsie identifiziert wurde, oder aufgrund des Vorhandenseins erhöhter Tumorbiomarker.
  • Für Phase 2 müssen die Teilnehmer gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben.

• Vortherapie:

  • Für Phase 1 gibt es keine Beschränkungen für die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata
  • Für Phase 2 gibt es keine Beschränkungen für die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata. Die Teilnehmer dürfen jedoch zuvor keine Therapie mit einer Irinotecan/Temozolomid-Kombination erhalten haben (die Teilnehmer haben möglicherweise entweder das Medikament allein oder in Kombination mit verschiedenen Wirkstoffen zu unterschiedlichen Zeitpunkten ihres Kurses erhalten).
  • Für alle Teilnehmer: Die Teilnehmer müssen sich von den akuten Nebenwirkungen ihrer vorherigen Therapie erholt haben, sodass die Zulassungskriterien erfüllt sind.

Folgende Vortherapien sind nach Ablauf der angegebenen Zeit zulässig:

• Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Nach der letzten Dosis einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie müssen mindestens 21 Tage vergangen sein (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
• Antikrebsmittel, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind (zu denen biologische Mittel, zielgerichtete Mittel, Tyrosinkinasehemmer oder ein metronomisches nicht-myelosuppressives Regime gehören können): >= 7 Tage müssen seit der letzten Dosis des Mittels vergangen sein.
• Antikörper einschließlich Checkpoint-Inhibitoren: >= 21 Tage oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein.
• Kortikosteroide: Die Teilnehmer können bei Nebenniereninsuffizienz einen physiologischen Steroidersatz oder chronische Kortikosteroide in stabiler Dosis für mindestens 7 Tage erhalten. Teilnehmer, die sich einer Steroidentwöhnung unterziehen, sind berechtigt, solange in den vorangegangenen 7 Tagen keine erneute Dosiserhöhung stattgefunden hat. Wenn Steroide verwendet werden, um unerwünschte Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie zu modifizieren, müssen > = 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein, es sei denn, der Teilnehmer erhält einen physiologischen Steroidersatz wegen Nebenniereninsuffizienz.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
• Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage müssen nach Beendigung der Dosis verstrichen sein

• Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

  • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede Stammzellinfusion einschließlich DLI oder Boost-Infusion: >= 84 Tage müssen nach der Infusion vergangen sein und es dürfen keine Anzeichen einer GVHD vorliegen.
  • Autologe Stammzelleninfusion einschließlich Auffrischungsinfusion: >= 42 Tage müssen vergangen sein.
  • Zelltherapie: >= 42 Tage müssen nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie vergangen sein (z. B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen usw.).
• XRT/externe Strahlenbestrahlung einschließlich Protonen: >= 84 Tage nach SHT, kraniospinale XRT oder wenn Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Knochenmarkbestrahlung. >= 14 Tage nach lokaler XRT, es gibt jedoch keine zeitliche Beschränkung für palliative Bestrahlung mit minimaler Beteiligung des Knochenmarks und der Teilnehmer hat eine messbare/auswertbare Krankheit außerhalb des Bestrahlungsports oder der Bestrahlungsort hat eine dokumentierte Progression.

• Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I-MIBG): >= 42 Tage müssen nach einer systemisch verabreichten radiopharmazeutischen Therapie vergangen sein.

  • Alter >= 12 Jahre u

HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von PEN-866 bei Teilnehmern verfügbar sind

• ECOG-Leistungsstatus = 50 % für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky >= 50 % für Teilnehmer
• Bereitschaft zur Verlegung eines zentralvenösen Zugangs, falls der Teilnehmer noch keinen hat.
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

Hämatologische Funktion:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm3
• Thrombozytenzahl >=75.000/mm^3

• Hämoglobin >= 8 g/dl

  • Für Teilnehmer mit bekannter metastasierter Knochenmarkerkrankung:

    • Unter der Voraussetzung, dass sie die oben aufgeführten Blutwerte erfüllen, ohne Transfusionen (definiert als keine Thrombozyten- oder Erythrozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor Beginn der Studientherapie) oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren zu benötigen, sind diese Teilnehmer für die Phase-1-Komponente geeignet des Studiums.
    • Für die Phase-2-Komponente sollten die Teilnehmer die oben aufgeführten Blutwerte erfüllen, können jedoch Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen refraktär sind. Diese Teilnehmer werden von der Komponente Phase 1 ausgeschlossen
  • Für Teilnehmer, die sich nur einer Biopsie unterziehen, adäquate Gerinnung, definiert als INR

Nierenfunktion:

• Kreatinin-Clearance* oder Radioisotop-GFR (Bullet) 60 ml/min/1,73 m^2 bzw
• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

Alter 12 bis

Alter 13 bis

Alter >= 16 Jahre maximales Serumkreatin männlich 1,7 weiblich 1,4

Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance sollte die Cockcroft-Gault-Gleichung verwendet werden.

Leberfunktion:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen, es sei denn, sie haben den UGT1A1 28/28-Genotyp. Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3–10 % der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offensichtliche Hämolyse. HINWEIS: Werte für Erwachsene werden zur Berechnung der Lebertoxizität und zur Bestimmung der Eignung verwendet.

Herzfunktion:

• Verkürzungsfraktion von >= 27 % oder Ejektionsfraktion von >= 50 % laut Echokardiogramm.

• QTc-Intervall < 470 ms

  • Teilnehmer mit Toxizitäten aus früheren Therapien müssen eine Auflösung dieser Toxizitäten haben
  • Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen (ZNS als Primärtumor nicht geeignet) sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Die Teilnehmer müssen asymptomatisch von ihren Hirnmetastasen sein und benötigen 4 Wochen vor Beginn der Therapie keine Kortikosteroide (C1D1). Teilnehmer mit entfernter Vorgeschichte von Rückenmarkskompression sind teilnahmeberechtigt.
  • Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige t nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Die Teilnehmer müssen asymptomatisch sein oder die Krankheit durch Operation und Bestrahlung kontrolliert haben und sollten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Therapie keine Steroide benötigen (C1D1).
  • Teilnehmer mit Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infizierten Teilnehmern unter wirksamer antiretroviraler Therapie ohne nachweisbare Viruslast bei Tests innerhalb der letzten 6 Monate sind für diese Studie geeignet
  • Bei Teilnehmern mit einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast während der letzten 6 Monate bei einer Suppressionstherapie nicht nachweisbar gewesen sein.
  • Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie innerhalb der letzten 6 Monate eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast hatten.
  • Wenn Sie 18 Jahre oder älter sind, müssen Sie bereit sein, sich vor der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen, und über verfügbares Archivgewebe verfügen. Wenn eine Biopsie kontraindiziert ist, muss die Einschreibung vom Studienleiter genehmigt werden.
  • Teilnehmer im Alter von 12 bis 17 Jahren ohne verfügbares Archivgewebe können sich für eine Biopsie vor der Behandlung entscheiden, wenn diese mit minimaler Morbidität durchgeführt werden kann. Für den Fall, dass sich ein Teilnehmer zwischen 12 und 17 Jahren nicht sicher einer Biopsie unterziehen kann und kein ausreichendes Archivgewebe zur Verfügung hat, liegt die Einschreibung im Ermessen des Studienvorsitzenden.
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest während des Screenings. Ein negativer Schwangerschaftstest ist außerdem innerhalb von 8 Tagen vor der ersten Behandlung erforderlich; Screening-Ergebnisse können für die Behandlung verwendet werden, wenn sie in das erforderliche Zeitfenster fallen.
  • Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Zustimmung, für die Dauer der Therapie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen oder andere Antikrebsmittel erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PEN-866 (einschließlich Ganetespib oder andere HSP90-Inhibitoren, Irinotecan, SN-38 oder andere Mittel, die Irinotecan, SN-38 oder seine Derivate enthalten) oder andere Mittel, die in verwendet werden, zurückzuführen sind Studie (Vincristin und Temozolomid).
• Teilnehmer, die zuvor Vincristin, Temozolomid oder Irinotecan aufgrund schwerer Toxizität abgesetzt haben.
• Teilnehmer mit Vincristin-bedingter peripherer Obstipationsneuropathie Grad 4 in der Vorgeschichte.
• Teilnehmer, die Medikamente mit einem der Inhibitoren von UGT1A1, Substraten von CYP1A2 oder Substraten der P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- oder OCT1-Transporter oder verbotenen Medikamenten benötigen. Teilnehmer, die diese Medikamente absetzen, müssen sich vor C1D1 einer Auswaschung von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten unterziehen, je nachdem, was kürzer ist.
• Teilnehmer mit bekannter Metastasierung des Knochenmarks, die zu verringerten Blutwerten unterhalb der hämatologischen Parameter führen, sind von der Phase-1-Komponente ausgeschlossen, da sie nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar sind, sie sind jedoch für Phase 2 mit Transfusionsunterstützung geeignet.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung wie unten aufgeführt:

  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association
  • Klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Unkontrollierter Bluthochdruck trotz Anwendung von Antihypertonika zur Behandlung des Bluthochdrucks
  • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Nach Einschätzung des Prüfarztes Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, aktive Blutungsdiathesen, Nieren- oder Lebertransplantation oder aktive Infektion > 2. Grades
  • Jeder medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen würde.
  • Jede andere unkontrollierte interkurrente systemische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von PEN-866 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind und Vincristin und Temozolomid zytotoxische Chemotherapeutika sind, die bekanntermaßen teratogen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit PEN866 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit PEN866 behandelt wird. Diese Risiken gelten auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn (C1D1)
• UGT1A1-Status

Teilnehmer, die mit einem UGT1A1 28/28-Genotyp identifiziert wurden, werden von der Phase-1-Komponente der Studie ausgeschlossen. In Phase 2 erhalten sie möglicherweise PEN-866 mit geänderter Dosierung – siehe Abschnitt. Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie nicht homozygot für den UGT1A128/28-Genotyp (d. h. 1/1 oder 1/28) sind, können die einschreibende Kohortendosis von PEN-866 auf C1D1 während Phase 1 und die RP2D von PEN-866 während Phase 2 erhalten .