Vincristina e temozolomide in combinazione con PEN-866 per adolescenti e giovani adulti con tumori solidi recidivanti o refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Patologia:

  • Per la fase 1, i partecipanti devono avere tumori solidi ricorrenti o refrattari confermati istologicamente o citologicamente, esclusi i tumori del sistema nervoso centrale e il linfoma.
  • Per la fase 2, i partecipanti devono avere un sarcoma di Ewing ricorrente o refrattario confermato istologicamente o citologicamente (coorte 2) o rabdomiosarcoma embrionale o alveolare (coorte 3). I partecipanti con sarcoma di Ewing (solo coorte 2) devono avere evidenza di traslocazione EWS mediante FISH o RT-PCR.

NOTA: la conferma istologica della diagnosi originale o della recidiva è richiesta dal Laboratorio di Patologia, NCI o dal Dipartimento di Patologia del sito partecipante. Al momento dell'arruolamento devono essere disponibili un blocco di tessuto fissato in formalina o almeno 5 vetrini non colorati (spessore 10 micron) di campione di tumore archiviato. I partecipanti di età inferiore a 18 anni senza un adeguato tessuto d'archivio disponibile possono scegliere di sottoporsi a biopsia pre-trattamento se può essere eseguita con una morbilità minima. Nel caso in cui un partecipante di età inferiore ai 18 anni non possa sottoporsi in sicurezza alla biopsia e non disponga di tessuto d'archivio adeguato, l'iscrizione sarà a discrezione della Cattedra di studio.

• Malattia misurabile:

  • Per la fase 1, i partecipanti devono avere misure misurabili (secondo RECIST 1.1.) o malattia non misurabile all'imaging, o presenza di malattia ricorrente/residua identificata su aspirato/biopsia o dovuta alla presenza di biomarcatori tumorali elevati.
  • Per la fase 2, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.

• Terapia precedente:

  • Per la fase 1, non ci sono limiti al numero di regimi di trattamento precedenti
  • Per la fase 2, non ci sono limiti al numero di regimi di trattamento precedenti. Tuttavia, i partecipanti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente con un regime contenente una combinazione di irinotecan/temozolomide (i partecipanti possono aver ricevuto il farmaco da solo o in combinazione con agenti diversi in periodi diversi del loro corso).
  • Per tutti i partecipanti: i partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali acuti della loro terapia precedente, in modo tale da soddisfare i criteri di ammissibilità.

Sono consentite le seguenti terapie pregresse, trascorso il tempo indicato:

• Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
• Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (che possono includere un agente biologico, un agente mirato, un inibitore della tirosin-chinasi o un regime metronomico non mielosoppressivo): >=7 giorni devono essere trascorsi dall'ultima dose dell'agente.
• Anticorpi inclusi gli inibitori del checkpoint: dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo devono essere trascorsi >= 21 giorni o 3 emivite (qualunque sia il più breve).
• Corticosteroidi: i partecipanti possono essere in sostituzione steroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o corticosteroidi cronici a una dose stabile per almeno 7 giorni. I partecipanti sottoposti a uno svezzamento da steroidi sono idonei a condizione che non si sia verificata una nuova intensificazione della dose nei 7 giorni precedenti. Se gli steroidi vengono utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide, a meno che il partecipante non stia ricevendo una sostituzione steroidea fisiologica per insufficienza surrenalica.
• Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione.
• Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni devono essere trascorsi dopo il completamento della dose

• Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

  • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa DLI o infusione boost: devono essere trascorsi >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di GVHD.
  • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: devono essere trascorsi >= 42 giorni.
  • Terapia cellulare: devono essere trascorsi >= 42 giorni dal completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dendritiche, ecc.).
• XRT/Irradiazione a fascio esterno compresi i protoni: >= 84 giorni dopo trauma cranico, XRT craniospinale o se radiazione a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altra radiazione sostanziale del midollo osseo. >= 14 giorni dopo la XRT locale, tuttavia non vi è alcun limite di tempo per le radiazioni palliative con coinvolgimento minimo del midollo osseo e il partecipante presenta una malattia misurabile/valutabile al di fuori della porta di radiazione o il sito di radiazione ha una progressione documentata.

• Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I-MIBG): >= 42 giorni devono essere trascorsi dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica.

  • Età >= 12 anni e

NOTA: poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di PEN-866 nei partecipanti

• Performance status ECOG =50% per i partecipanti > 16 anni e Lansky >= 50% per i partecipanti
• Disponibilità a posizionare una linea di accesso venoso centrale se il partecipante non ne ha già una in atto.
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Funzione ematologica:

• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm3
• Conta piastrinica >=75.000/mm^3

• Emoglobina >= 8 g/dL

  • Per i partecipanti con malattia del midollo osseo metastatico nota:

    • A condizione che soddisfino i conteggi ematici sopra elencati, senza richiedere trasfusioni (definite come non ricevere trasfusioni di piastrine o globuli rossi per almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) o il supporto del fattore di crescita, questi partecipanti saranno idonei per il componente di fase 1 dello studio.
    • Per la componente di fase 2, i partecipanti devono soddisfare i conteggi ematici sopra elencati, ma possono ricevere trasfusioni di globuli rossi o piastrine a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine. Questi partecipanti saranno esclusi dalla componente di fase 1
  • Per i partecipanti sottoposti solo a biopsia, coagulazione adeguata definita come INR

Funzione renale:

• Clearance della creatinina* o radioisotopo GFR (Bullet) 60 mL/min/1,73 m^2 o
• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

Età 12 a

Età 13 a

Età >= 16 anni massima creatina sierica maschi 1,7 femmine 1,4

L'equazione di Cockcroft-Gault deve essere utilizzata per il calcolo della clearance della creatinina.

Funzione epatica:

• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato)
• SGPT (ALT)
• SGOT (AST)

I partecipanti con la sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una bilirubina normale a meno che non risultino avere il genotipo UGT1A1 28/28. La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata. NOTA: i valori per adulti verranno utilizzati per calcolare la tossicità epatica e determinare l'idoneità.

Funzione cardiaca:

• Frazione di accorciamento >=27% o frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma.

• Intervallo QTc < 470 msec

  • I partecipanti con tossicità da terapie precedenti devono avere la risoluzione di queste tossicità a
  • I partecipanti con metastasi cerebrali trattate (SNC come tumore primario non ammissibili) sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. I partecipanti devono essere asintomatici a causa delle loro metastasi cerebrali e non necessitano di corticosteroidi per 4 settimane prima dell'inizio della terapia (C1D1). Sono idonei i partecipanti con una storia remota di compressione del midollo spinale.
  • I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario t immediato ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia. I partecipanti devono essere asintomatici o avere la malattia controllata con chirurgia e radiazioni e non devono richiedere steroidi entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia (C1D1).
  • I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale efficace senza carica virale rilevabile su nessun test negli ultimi 6 mesi sono idonei per questo studio
  • Per i partecipanti con infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva negli ultimi 6 mesi.
  • I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile negli ultimi 6 mesi.
  • Se di età pari o superiore a 18 anni, deve essere disposto a sottoporsi a biopsia tumorale prima del trattamento e disporre di tessuto d'archivio disponibile. Se la biopsia è controindicata, l'arruolamento deve essere approvato dalla Cattedra di studio.
  • I partecipanti di età compresa tra 12 e 17 anni senza tessuto d'archivio disponibile possono scegliere di sottoporsi a biopsia pre-trattamento se può essere eseguita con una morbilità minima. Nel caso in cui un partecipante 12-17 non possa sottoporsi in sicurezza alla biopsia e non disponga di tessuto d'archivio adeguato, l'iscrizione sarà a discrezione della Cattedra di studio.
  • Per le donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana Beta (Beta hCG) durante lo screening. È richiesto anche un test di gravidanza negativo entro 8 giorni prima del primo trattamento; i risultati dello screening possono essere utilizzati per il trattamento se rientrano nella finestra richiesta.
  • I partecipanti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso, per la durata della terapia e per 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • Capacità di comprensione del partecipante e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o altri agenti antitumorali.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PEN-866 (che include ganetespib o altri inibitori HSP90, irinotecan, SN-38 o altri agenti contenenti irinotecan, SN-38 o suoi derivati) o altri agenti utilizzati in studio (vincristina e temozolomide).
• - Partecipanti che hanno precedentemente interrotto vincristina, temozolomide o irinotecan a causa di grave tossicità.
• - Partecipanti con una storia di neuropatia periferica di costipazione correlata alla vincristina di grado 4.
• - Partecipanti che richiedono farmaci con uno qualsiasi degli inibitori di UGT1A1, substrati di CYP1A2 o substrati dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 o qualsiasi farmaco proibito. I partecipanti che interrompono questi farmaci devono sottoporsi a un washout di 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima di C1D1.
• I partecipanti con malattia metastatica nota del midollo osseo che causa una diminuzione della conta ematica al di sotto dei parametri ematologici sono esclusi dal componente di fase 1 a causa dell'impossibilità di essere valutati per tossicità ematologica, tuttavia sono idonei per la fase 2, con supporto trasfusionale.

• Malattie intercorrenti non controllate come elencate di seguito:

  • Angina instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Insufficienza cardiaca di classe III - IV della New York Heart Association
  • Anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (per es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Ipertensione incontrollata nonostante l'uso di antipertensivi per la gestione dell'ipertensione
  • Ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • A giudizio dello sperimentatore, evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, diatesi emorragica attiva, trapianto renale o epatico o infezione attiva di grado >2
  • Qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione del partecipante allo studio.
  • Qualsiasi altra malattia sistemica intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di PEN-866 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti e la vincristina e la temozolomide sono agenti chemioterapici citotossici noti per essere teratogeni. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con PEN866, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con PEN866. Questi rischi si applicano anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia (C1D1)
• Stato UGT1A1

I partecipanti identificati con un genotipo UGT1A1 28/28 saranno esclusi dal componente di fase 1 dello studio. Nella fase 2, possono ricevere PEN-866 con dosaggio modificato - vedere la sezione. I partecipanti noti per non essere omozigoti per il genotipo UGT1A128/28 (ovvero 1/1 o 1/28) possono ricevere il livello di dose della coorte di iscrizione di PEN-866 su C1D1 durante la fase 1 e RP2D di PEN-866 durante la fase 2 .