再発性または難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫患者の T 細胞の免疫プロファイルを強化するデュベリシブ暴露、DEEP T CELLS 研究

包含基準:

• -患者は、再発/難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の生検で証明された診断を受けている必要があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) < 2
• 血清クレアチニン (Cr) < 2.0 mg/dL
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（AST）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ALT）<正常上限の2倍（ULN）
• 総ビリルビン < 2.0 mg/dL
• ヘモグロビン > 8 g/dL
• 血小板数 > 50 K/mcl
• 絶対好中球数 (ANC) > 1,000/mm^3
• 絶対リンパ球数 (ALC) > 300/mm^3
• -デュベリシブ開始の2週間以上前に、DLBCLの治療のための以前のすべての治療（手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、または治験療法を含む）の完了。 患者が以前に受けた治療の回数に制限はありません
• 発達中のヒト胎児に対するデュベリシブの影響は不明です。 このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治療を開始する前に、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません。 WOCBP と男性は、この研究への登録から少なくとも tisagenlecleucel 注入後 12 か月まで、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって CAR-T 細胞が存在しなくなるまで、非常に効果的な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります ( qPCR) 2 つの連続したテスト (要求に応じて qPCR テストが利用可能になります)。 出産の可能性のある女性 (WOCBP) は、次のような性的に成熟した女性です。1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも連続 24 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 24 か月連続で月経があった)。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびデュベリシブ投与完了後3か月間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。 -WOCBPは、白血球除去、リンパ除去（実施された場合）およびtisagenlecleucel注入（実施されなかった場合）の24時間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません
• -患者は、以下の不妊要件を喜んで順守する必要があります。
• 完全禁酒（これが患者の通常の慣行およびライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（すなわち、カレンダー、排卵、排卵後の方法）および禁断は、避妊の許容される形態ではありません
• -女性の不妊化（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術または両側卵管結紮 試験治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン検査により女性の生殖状態が確認された場合のみ
• -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーが唯一のパートナーでなければなりません
• 経口（エストロゲンおよびプロゲステロン）、注射または移植によるホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）の他の形態の避妊。 -経口避妊薬の場合、女性は研究に登録する前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります
• 性的に活発な男性は、この研究への登録から性交中にコンドームを使用する必要があり、tisagenlecleucel 注入後少なくとも 12 か月間、および CAR-T 細胞が 2 つの連続したテストで qPCR によって存在しなくなるまで (qPCR テストは要求に応じて利用可能になります)。 性的に活発なすべての男性患者は、子供の父親になることを防ぎ、パートナーへの精液を介した研究治療の提供を防ぐために、コンドームが必要です
• -女性患者は、閉経後、月経がなく、2年以上（年）、外科的に不妊手術を受けており、妊娠を防ぐために2つの適切なバリア避妊法を使用する意思があるか、スクリーニングから開始して異性愛活動を控えることに同意する必要があります最後の治療後5か月間すべての患者で
• -患者は、プロトコル療法を受けている間、および治療を中止してから少なくとも12か月間、血液、精子/卵子、またはその他の臓器を提供しないことに同意する必要があります
• -予定された訪問、薬物投与計画、プロトコル指定の臨床検査、その他の研究手順および研究制限を順守する患者の意欲と能力
• -被験者が病気の腫瘍性を認識しており、従うべき手順、治療の実験的性質、代替、潜在的なリスクと不快感、潜在的な利点、およびその他の関連する側面について通知されていることを示す、個人的に署名されたインフォームドコンセントの証拠研究参加の

除外基準:

• 原発性中枢神経系リンパ腫
• -中枢神経系（CNS）にリンパ腫が関与している患者

• 以下を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴：

  • 炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病）
  • 全身性エリテマトーデス
  • バセドウ病
  • 重症筋無力症
  • 関節リウマチ
  • ウェグナー症候群
• 薬物反応および好酸球増多全身性症候群（DRESS）または中毒性表皮壊死融解症（TEN）の既往歴のある患者

• 以下によって定義される、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、活動性C型肝炎感染症または活動性B型肝炎感染症の病歴：

  • B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎抗体（HCV Ab）が陽性の患者は除外されます
  • -B型肝炎コア抗体（HBcAb）が陽性の患者は、B型肝炎ウイルス（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）が陰性である必要があり、資格があり、施設のガイドラインによってHBVの再活性化を定期的に監視する必要があります
• -既知のアクティブなサイトメガロウイルス（CMV）またはエプスタインバーウイルス（EBV）感染の患者（つまり、ウイルス量が検出可能な被験者）
• -全身性細菌、真菌またはウイルス感染症の治療中の患者
• -免疫または薬物媒介性大腸炎、肝炎または肺炎の病歴のある患者
• PI3K阻害剤による治療歴のある患者
• 現在、ステロイドを含む免疫抑制療法を受けている患者
• 以前の CD19 指向療法
• -研究に参加する前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または2週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者（つまり、残留毒性があります>グレード1)
• 他の治験薬を投与されている患者
• デュベリシブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 デュベリシブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がデュベリシブで治療されている場合は授乳を中止し、デュベリシブの最終投与から少なくとも 1 か月後まで授乳を再開しないでください。
• 慢性肝疾患または静脈閉塞性疾患の既往歴のある患者
• スクリーニング時にニューモシスチス、単純ヘルペスウイルス（HSV）、または帯状疱疹（VZV）の予防治療を受けることができない患者
• -無作為化前の2年以内に結核治療の歴史を持つ患者
• -薬物の吸収に影響を与える可能性のある以前の手術または胃腸機能障害のある患者（例：胃バイパス手術、胃切除術）。 -吸収不良、炎症性腸疾患、下痢を伴う慢性状態、難治性の吐き気、嘔吐、または薬物吸収を著しく妨げるその他の状態の臨床的に重要な病状のある被験者
• シトクロム P450 3A (CYP3A) の強力な阻害剤または誘導剤である医薬品または食品の同時投与。 -研究介入開始前の2週間以内に事前に使用していない
• -無作為化から6週間以内の生または生弱毒化ワクチンの投与