Воздействие дувелисиба для улучшения иммунных профилей Т-клеток у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, исследование DEEP T CELLS

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный биопсией диагноз рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) < 2
• Креатинин сыворотки (Cr) < 2,0 мг/дл
• Аланинаминотрансфераза (АСТ)/аспартатаминотрансфераза (АЛТ) < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин < 2,0 мг/дл
• Гемоглобин > 8 г/дл
• Количество тромбоцитов > 50 К/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3
• Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) > 300/мм^3
• Завершение всей предыдущей терапии (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или экспериментальную терапию) для лечения их ДВККЛ >= 2 недель до начала лечения дювелисибом. Нет ограничений на количество предыдущих линий лечения, которые пациент мог получить.
• Влияние дювелисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала терапии. WOCBP и мужчины должны договориться об использовании высокоэффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента включения в это исследование до истечения не менее 12 месяцев после инфузии тисагенлеклеуцела и до исчезновения CAR-T-клеток по количественной полимеразной цепной реакции. qPCR) в двух последовательных тестах (тесты qPCR будут доступны по запросу). Женщина детородного возраста (WOCBP) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема дувелисиба. У WOCBP должен быть отрицательный тест на беременность в течение 24 часов после лейкафереза, лимфодеплеции (если она проводилась) и инфузии тисагенлеклеуцеля (если лимфодеплеция не проводилась)
• Пациент должен быть готов соблюдать следующие требования к фертильности:
• Полное воздержание (когда это соответствует обычной практике и образу жизни пациента). Периодическое воздержание (т. е. календарь, овуляция, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми формами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей гормональной оценкой.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-пациентов, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером.
• Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм контрацепции с сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%). В случае оральной контрацепции женщина должна стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта с момента включения в это исследование, по крайней мере, до истечения 12 месяцев после инфузии тисагенлеклеуцела и до тех пор, пока CAR-T-клетки не перестанут присутствовать при количественной ПЦР в двух последовательных тестах (тесты количественной ПЦР будут доступны по запросу). Презерватив требуется всем сексуально активным пациентам мужского пола, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить доставку исследуемого препарата через семенную жидкость их партнеру.
• Пациенты женского пола должны быть либо в постменопаузе, без менструаций >= 2 лет (лет), стерилизованы хирургическим путем, готовы использовать два адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности, либо согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности, начиная со скрининга и в течение 5 месяцев после последнего лечения. у всех пациентов
• Пациенты должны согласиться не сдавать кровь, сперму/яйцеклетки или любые другие органы во время лечения по протоколу и в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лечения.
• Готовность и способность пациента соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
• Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующих аспектах. участия в исследовании

Критерий исключения:

• Первичная лимфома центральной нервной системы
• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой

• История аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  • Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, целиакия)
  • Системная красная волчанка
  • Болезнь Грейвса
  • Миастения гравис
  • Ревматоидный артрит
  • синдром Вегнера
• Пациенты с историей реакции на лекарство и системным синдромом эозинофилии (DRESS) или токсическим эпидермальным некролизом (TEN)

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция гепатита С или активная инфекция гепатита В в анамнезе, определяемые по:

  • Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или антителом к ​​гепатиту С (HCV Ab) будут исключены.
  • Пациенты с положительным тестом на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ), чтобы иметь право на участие, и должны периодически контролироваться на предмет реактивации ВГВ в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Пациенты с известной активной инфекцией цитомегаловирусом (ЦМВ) или вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) (т. е. субъекты с определяемой вирусной нагрузкой)
• Пациенты с продолжающимся лечением системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции
• Пациенты с иммунным или лекарственным колитом, гепатитом или пневмонитом в анамнезе.
• Пациенты с предшествующим лечением ингибитором PI3K
• Пациенты, в настоящее время получающие иммуносупрессивную терапию, включая стероиды
• Предыдущая направленная терапия CD 19
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого (т. е. имеют остаточную токсичность > степени 1)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку дювелисиб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дувелисибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает дувелисиб, и возобновить грудное вскармливание следует не ранее, чем через 1 месяц после приема последней дозы дювелисиба.
• Пациенты с хроническим заболеванием печени или веноокклюзионным заболеванием в анамнезе
• Пациенты, которые не могут пройти профилактическое лечение пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) или опоясывающего герпеса (ВВО) при скрининге
• Пациенты с историей лечения туберкулеза в течение 2 лет до рандомизации
• Пациенты с предшествующей хирургической операцией или желудочно-кишечной дисфункцией, которые могут повлиять на всасывание препарата (например, шунтирование желудка, гастрэктомия). Субъекты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на абсорбцию лекарственного средства.
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A). Без предварительного использования в течение 2 недель до начала исследовательского вмешательства
• Введение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 6 недель после рандомизации