Ekspozycja na duwelisib w celu wzmocnienia profili odpornościowych limfocytów T u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, badanie DEEP T CELLS

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone biopsją rozpoznanie nawrotowego/opornego rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2
• Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) < 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AspAT)/aminotransferaza asparaginianowa (ALT) < 2 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl
• Hemoglobina > 8 g/dl
• Liczba płytek krwi > 50 K/mcl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/mm^3
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) > 300/mm^3
• Zakończenie całej wcześniejszej terapii (w tym operacji, radioterapii, chemioterapii, immunoterapii lub terapii eksperymentalnej) w celu leczenia DLBCL >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia duvelisibem. Nie ma ograniczeń co do liczby poprzednich linii leczenia, które pacjent mógł otrzymać
• Wpływ duwelisibu na rozwijający się płód ludzki nie jest znany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem terapii. WOCBP i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) od momentu włączenia do tego badania do co najmniej 12 miesięcy po infuzji tisagenlecleucelu i do czasu, gdy komórki CAR-T nie będą już obecne na podstawie ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy ( qPCR) w dwóch kolejnych testach (testy qPCR będą dostępne na żądanie). Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) to dojrzała seksualnie kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania duvelisibu. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 24 godzin od leukaferezy, limfodeplecji (jeśli wykonano) i wlewu tisagenlecleucelu (jeśli nie wykonano limfodeplecji)
• Pacjentka musi być gotowa do przestrzegania poniższych wymagań dotyczących płodności:
• Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne ze zwykłą praktyką i stylem życia pacjenta). Okresowa abstynencja (tj. kalendarz, owulacja, metody poowulacyjne) i odstawienia nie są akceptowalnymi formami antykoncepcji
• Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę hormonalną
• Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem
• Stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), hormonalnych metod antykoncepcji w postaci zastrzyków lub implantów, umieszczanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub inne formy antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%). W przypadku doustnej antykoncepcji kobieta powinna być stabilna na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku od włączenia do tego badania do co najmniej 12 miesięcy po infuzji tisagenlecleucelu i do momentu, gdy komórki CAR-T nie będą już obecne w qPCR w dwóch kolejnych testach (testy qPCR będą dostępne na żądanie). Prezerwatywa jest wymagana od wszystkich aktywnych seksualnie pacjentów płci męskiej, aby uniemożliwić im spłodzenie dziecka ORAZ aby zapobiec dostarczaniu badanego leku przez płyn nasienny do partnera
• Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować >= 2 lat (lat), wysterylizowane chirurgicznie, chętne do stosowania dwóch odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej począwszy od badania przesiewowego i przez 5 miesięcy po ostatnim leczeniu u wszystkich pacjentów
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę, aby nie oddawać krwi, nasienia/komórek jajowych ani żadnych innych narządów podczas przyjmowania protokołu terapii i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, określonych w protokole badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych
• Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazujący, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnym ryzyku i dyskomforcie, potencjalnych korzyściach i innych istotnych aspektach udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi:

  • Choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, celiakia)
  • Toczeń rumieniowaty układowy
  • choroba Grave'a
  • Myasthenia gravis
  • Reumatyzm
  • zespół Wegnera
• Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła reakcja na lek i zespół eozynofilii układowej (DRESS) lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

• Historia ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, zgodnie z definicją:

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) zostaną wykluczeni
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) muszą mieć ujemny wynik badania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i muszą być okresowo monitorowani pod kątem reaktywacji HBV zgodnie z wytycznymi instytucji
• Pacjenci ze znanym aktywnym zakażeniem wirusem cytomegalii (CMV) lub wirusem Epsteina-Barra (EBV) (tj. osoby z wykrywalnym mianem wirusa)
• Pacjenci w trakcie leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego
• Pacjenci z immunologicznym lub polekowym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem wątroby lub zapaleniem płuc w wywiadzie
• Pacjenci po wcześniejszym leczeniu inhibitorem PI3K
• Pacjenci aktualnie poddawani terapii immunosupresyjnej, w tym steroidom
• Poprzednia terapia ukierunkowana na CD 19
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej (tj. 1)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ duvelizib jest lekiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki duvelizibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona duvelizibem, a karmienie piersią nie powinno być wznowione przed upływem co najmniej 1 miesiąca od podania ostatniej dawki duvelizibem
• Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby lub chorobą zarostową żył w wywiadzie
• Pacjenci, którzy nie mogą otrzymać profilaktycznego leczenia pneumocystozy, wirusa opryszczki pospolitej (HSV) lub półpaśca” (VZV) podczas badań przesiewowych
• Pacjenci z historią leczenia gruźlicy w ciągu 2 lat przed randomizacją
• Pacjenci po wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą wpływać na wchłanianie leku (np. operacja pomostowania żołądka, gastrektomia). Pacjenci z klinicznie istotnym stanem medycznym złego wchłaniania, nieswoistym zapaleniem jelit, przewlekłymi stanami objawiającymi się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub innymi stanami, które znacząco zakłócają wchłanianie leku
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A). Brak wcześniejszego użycia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej
• Podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 6 tygodni od randomizacji