Exposition au duvélisib pour améliorer les profils immunitaires des lymphocytes T chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récurrent ou réfractaire, étude DEEP T CELLS

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic prouvé par biopsie de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/réfractaire
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) < 2
• Créatinine sérique (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanine aminotransférase (AST)/aspartate aminotransférase (ALT) < 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale < 2,0 mg/dL
• Hémoglobine > 8 g/dL
• Numération plaquettaire > 50 K/mcl
• Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3
• Un nombre absolu de lymphocytes (ALC) > 300/mm^3
• Achèvement de tous les traitements antérieurs (y compris chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie expérimentale) pour le traitement de leur DLBCL >= 2 semaines avant le début du duvelisib. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement précédentes qu'un patient peut avoir reçues
• Les effets du duvelisib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant de commencer le traitement. Le WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) à partir de l'inscription à cette étude jusqu'à au moins 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel et jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus présentes par réaction en chaîne par polymérase quantitative ( qPCR) sur deux tests consécutifs (les tests qPCR seront disponibles sur demande). Une femme en âge de procréer (WOCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du duvelisib. WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif dans les 24 heures suivant la leucaphérèse, la lymphodéplétion (si effectuée) et la perfusion de tisagenlecleucel (si la lymphodéplétion n'a pas été effectuée)
• Le patient doit être disposé à se conformer aux exigences de fertilité ci-dessous :
• Abstinence totale (lorsqu'elle est conforme à la pratique et au mode de vie habituels du patient). L'abstinence périodique (c'est-à-dire le calendrier, l'ovulation, les méthodes post-ovulatoires) et les retraits ne sont pas des formes de contraception acceptables
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par un bilan hormonal de suivi
• Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire
• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées, ou pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception d'efficacité comparable (taux d'échec < 1%). En cas de contraception orale, la femme doit être stable sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant l'inscription à l'étude
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels à partir de l'inscription à cette étude jusqu'à au moins 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel et jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus présentes par qPCR sur deux tests consécutifs (les tests qPCR seront disponibles sur demande). Un préservatif est requis pour tous les patients de sexe masculin sexuellement actifs pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal à leur partenaire
• Les patientes doivent être soit ménopausées, sans règles >= 2 ans (ans), stérilisées chirurgicalement, disposées à utiliser deux méthodes de contraception de barrière adéquates pour prévenir la grossesse ou accepter de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle à partir du dépistage et pendant 5 mois après le dernier traitement chez tous les malades
• Les patients doivent accepter de ne pas donner de sang, de spermatozoïdes/d'ovules ou de tout autre organe pendant le traitement protocolaire et pendant au moins 12 mois après l'arrêt du traitement
• Volonté et capacité du patient à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire spécifiés dans le protocole, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude
• Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, de l'alternative, des risques et inconforts potentiels, des avantages potentiels et d'autres aspects pertinents de participation aux études

Critère d'exclusion:

• Linfome primaire du système nerveux central
• Patients atteints de lymphome du système nerveux central (SNC)

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse, maladie coeliaque)
  • Le lupus érythémateux disséminé
  • Maladie de Graves
  • Myasthénie grave
  • La polyarthrite rhumatoïde
  • Syndrome de Wegner
• Patients ayant des antécédents de réaction médicamenteuse et de syndrome systémique d'éosinophilie (DRESS) ou de nécrolyse épidermique toxique (TEN)

• Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'infection active à l'hépatite C ou d'infection active à l'hépatite B, telle que définie par :

  • Les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou un anticorps anti-hépatite C (Ac anti-VHC) positifs seront exclus
  • Les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif (HBcAb) doivent avoir un virus de l'hépatite B (VHB) négatif en acide désoxyribonucléique (ADN) pour être éligibles et doivent être surveillés périodiquement pour la réactivation du VHB par les directives institutionnelles
• Patients atteints d'une infection active connue au cytomégalovirus (CMV) ou au virus d'Epstein-Barr (EBV) (c.-à-d. sujets ayant une charge virale détectable)
• Patients sous traitement en cours pour une infection systémique bactérienne, fongique ou virale
• Patients ayant des antécédents de colite, d'hépatite ou de pneumonite à médiation immunitaire ou médicamenteuse
• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PI3K
• Patients actuellement sous traitement immunosuppresseur, y compris les stéroïdes
• Thérapie dirigée CD 19 précédente
• Les patients qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt (c'est-à-dire, ont des toxicités résiduelles > grade 1)
• Patients recevant tout autre médicament expérimental
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le duvelisib est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par duvelisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par duvelisib et l'allaitement ne doit pas être repris avant au moins 1 mois après la dernière dose de duvelisib
• Patients ayant des antécédents de maladie hépatique chronique ou de maladie veino-occlusive
• Patients incapables de recevoir un traitement prophylactique contre le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex (HSV) ou l'herpès zoster "(VZV) lors du dépistage
• Patients ayant des antécédents de traitement antituberculeux dans les 2 ans précédant la randomisation
• Patients ayant déjà subi une intervention chirurgicale ou un dysfonctionnement gastro-intestinal susceptible d'affecter l'absorption du médicament (par exemple, chirurgie de pontage gastrique, gastrectomie). Sujets présentant un état médical cliniquement significatif de malabsorption, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'états chroniques se manifestant par une diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou tout autre état qui interférera de manière significative avec l'absorption du médicament
• Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A). Aucune utilisation antérieure dans les 2 semaines avant le début de l'intervention de l'étude
• Administration d'un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 6 semaines suivant la randomisation