Duvelisib-eksponering for at forbedre immunprofiler af T-celler hos patienter med tilbagevendende eller refraktær diffust stort B-cellet lymfom, DYBE T-CELLS-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en biopsidokumenteret diagnose af recidiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Serumkreatinin (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (AST)/aspartataminotransferase (ALT) < 2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin < 2,0 mg/dL
• Hæmoglobin > 8 g/dL
• Blodpladetal > 50 K/mcl
• Et absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm^3
• Et absolut lymfocyttal (ALC) > 300/mm^3
• Afslutning af al tidligere behandling (inklusive kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling) til behandling af deres DLBCL >= 2 uger før starten af ​​duvelisib. Der er ingen grænse for, hvor mange tidligere behandlingslinjer en patient kan have modtaget
• Virkningerne af duvelisib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) have en negativ serum- eller uringraviditetstest, før behandlingen påbegyndes. WOCBP og mænd skal være enige om at bruge højeffektiv prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) fra optagelse i denne undersøgelse indtil mindst 12 måneder efter tisagenlecleucel-infusion og indtil CAR-T-celler ikke længere er til stede ved kvantitativ polymerasekædereaktion ( qPCR) på to på hinanden følgende test (qPCR-test vil være tilgængelige efter anmodning). En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge højeffektiv prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af duvelisib-administration. WOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 24 timer efter leukaferese, lymfodepletion (hvis udført) og tisagenlecleucel-infusion (hvis lymfodepletion ikke er udført)
• Patienten skal være villig til at overholde fertilitetskrav som nedenfor:
• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens sædvanlige praksis og livsstil). Periodisk afholdenhed (dvs. kalender, ægløsning, metoder efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable former for prævention
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonvurdering
• Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner
• Brug af oral (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for prævention med sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%). I tilfælde af oral prævention skal kvinden være stabil på den samme pille i minimum 3 måneder før optagelse i undersøgelsen
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje fra tilmelding til denne undersøgelse indtil mindst 12 måneder efter tisagenlecleucel-infusion og indtil CAR-T-celler ikke længere er til stede ved qPCR i to på hinanden følgende tests (qPCR-tests vil være tilgængelige efter anmodning). Et kondom er påkrævet af alle seksuelt aktive mandlige patienter for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af undersøgelsesbehandling via sædvæske til deres partner
• Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale, fri for menstruation >= 2 år (år), kirurgisk steriliserede, villige til at bruge to passende barrierepræventionsmetoder for at forhindre graviditet eller acceptere at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet begyndende med screening og i 5 måneder efter sidste behandling hos alle patienter
• Patienter skal acceptere ikke at donere blod, sæd/æg eller andre organer, mens de tager protokolbehandling og i mindst 12 måneder efter behandlingens ophør.
• Patientens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner
• Bevis på personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternative, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse

Ekskluderingskriterier:

• Primært lymfom i centralnervesystemet
• Patienter med centralnervesystemet (CNS) involvering af lymfom

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  • Inflammatoriske tarmsygdomme (Crohns sygdom, colitis ulcerosa, cøliaki)
  • Systemisk lupus erythematosus
  • Graves sygdom
  • Myasthenia gravis
  • Rheumatoid arthritis
  • Wegners syndrom
• Patienter med lægemiddelreaktion i anamnesen og systemisk eosinofili-syndrom (DRESS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis C-infektion eller aktiv hepatitis B-infektion som defineret ved:

  • Patienter med et positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof (HCV Ab) vil blive udelukket
  • Patienter med et positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) skal have negativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) for at være berettiget og skal periodisk overvåges for HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer
• Patienter med kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs. personer med påviselig viral belastning)
• Patienter med igangværende behandling for systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion
• Patienter med tidligere immun- eller lægemiddelmedieret colitis, hepatitis eller pneumonitis
• Patienter med tidligere behandling med en PI3K-hæmmer
• Patienter i øjeblikket i immunsuppressiv behandling, herunder steroider
• Tidligere CD 19 rettet terapi
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)
• Patienter, der modtager andre forsøgslægemidler
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi duvelisib er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med duvelisib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med duvelisib, og amning bør ikke genoptages før mindst 1 måned efter sidste dosis af duvelisib.
• Patienter med en historie med kronisk leversygdom eller veno-okklusiv sygdom
• Patienter, der ikke er i stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster "(VZV) ved screening
• Patienter med tuberkulosebehandling inden for 2 år forud for randomisering
• Patienter med tidligere operation eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrectomy). Personer med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A (CYP3A). Ingen forudgående brug inden for 2 uger før start af undersøgelsesintervention
• Administration af en levende eller levende svækket vaccine inden for 6 uger efter randomisering