Duvelisib-Exposition zur Verbesserung der Immunprofile von T-Zellen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, DEEP T CELLS-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine durch Biopsie bestätigte Diagnose eines rezidivierten/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) haben.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Serumkreatinin (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (AST)/Aspartat-Aminotransferase (ALT) < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl
• Hämoglobin > 8 g/dl
• Thrombozytenzahl > 50 K/mcl
• Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm^3
• Eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 300/mm^3
• Abschluss aller vorherigen Therapien (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie) zur Behandlung ihres DLBCL >= 2 Wochen vor Beginn der Duvelisib-Behandlung. Es gibt keine Begrenzung dafür, wie viele vorherige Behandlungslinien ein Patient erhalten hat
• Die Auswirkungen von Duvelisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund muss bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) vor Therapiebeginn ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. WOCBP und Männer müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) ab der Aufnahme in diese Studie bis mindestens 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr vorhanden sind, durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion ( qPCR) bei zwei aufeinanderfolgenden Tests (qPCR-Tests sind auf Anfrage erhältlich). Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Duvelisib-Verabreichung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden nach Leukapherese, Lymphdepletion (falls durchgeführt) und Tisagenlecleucel-Infusion (falls keine Lymphodepletion durchgeführt wurde) einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen
• Die Patientin muss bereit sein, die folgenden Fertilitätsanforderungen zu erfüllen:
• Vollständige Abstinenz (wenn dies der üblichen Praxis und dem Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (d. h. Kalender, Ovulation, Post-Ovulationsmethoden) und Entzugserscheinungen sind keine akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung
• Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder beidseitige Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonbestimmung bestätigt wurde
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner sein
• Verwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %). Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollte die Frau mindestens 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie dieselbe Pille einnehmen
• Sexuell aktive Männer müssen während des Geschlechtsverkehrs ab der Aufnahme in diese Studie bis mindestens 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr durch qPCR bei zwei aufeinanderfolgenden Tests vorhanden sind (qPCR-Tests sind auf Anfrage erhältlich). Alle sexuell aktiven männlichen Patienten müssen ein Kondom tragen, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an ihren Partner abgegeben wird
• Patientinnen müssen entweder postmenopausal, menstruationsfrei >= 2 Jahre (Jahre), chirurgisch sterilisiert, bereit sein, zwei angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder zustimmen, ab dem Screening und für 5 Monate nach der letzten Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten bei allen Patienten
• Die Patientinnen müssen zustimmen, während der Protokolltherapie und für mindestens 12 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Blut, Sperma/Eizellen oder andere Organe zu spenden
• Bereitschaft und Fähigkeit des Patienten, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren und Studieneinschränkungen einzuhalten
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Proband der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Unannehmlichkeiten, potenzielle Vorteile und andere relevante Aspekte informiert wurde der Studienteilnahme

Ausschlusskriterien:

• Primäres Lymphom des Zentralnervensystems
• Patienten mit Lymphombeteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Zöliakie)
  • Systemischer Lupus erythematodes
  • Morbus Basedow
  • Myasthenia gravis
  • Rheumatoide Arthritis
  • Wegner-Syndrom
• Patienten mit Arzneimittelreaktionen und systemischem Eosinophilie-Syndrom (DRESS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte

• Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis-C-Infektion oder aktive Hepatitis-B-Infektion wie definiert durch:

  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) werden ausgeschlossen
  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) müssen eine negative Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen, um geeignet zu sein, und müssen gemäß den institutionellen Richtlinien regelmäßig auf eine HBV-Reaktivierung überwacht werden
• Patienten mit bekannter Infektion mit aktivem Cytomegalovirus (CMV) oder Epstein-Barr-Virus (EBV) (d. h. Patienten mit nachweisbarer Viruslast)
• Patienten mit laufender Behandlung einer systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion
• Patienten mit immun- oder medikamentenvermittelter Colitis, Hepatitis oder Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor
• Patienten, die derzeit eine immunsuppressive Therapie, einschließlich Steroide, erhalten
• Vorherige CD 19 gerichtete Therapie
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind (d. h. Resttoxizitäten > Grad aufweisen 1)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Duvelisib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Duvelisib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Duvelisib behandelt wird, und das Stillen nicht vor mindestens 1 Monat nach der letzten Duvelisib-Dosis wieder aufgenommen werden
• Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder venookklusiver Erkrankung in der Vorgeschichte
• Patienten, die beim Screening keine prophylaktische Behandlung gegen Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (VZV) erhalten können
• Patienten mit Tuberkulose-Behandlung in der Vorgeschichte innerhalb der 2 Jahre vor der Randomisierung
• Patienten mit vorangegangener Operation oder gastrointestinaler Dysfunktion, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigen können (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie). Personen mit klinisch signifikantem medizinischem Zustand wie Malabsorption, entzündlicher Darmerkrankung, chronischen Zuständen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder einem anderen Zustand manifestieren, der die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigt
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) sind. Keine vorherige Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention
• Verabreichung eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach Randomisierung