Expozice duvelisibu k posílení imunitních profilů T lymfocytů u pacientů s recidivujícím nebo refrakterním difuzním velkým B lymfocytárním lymfomem, studie DEEP T BUNĚK

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít biopsií potvrzenou diagnózu relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL)
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) < 2
• Sérový kreatinin (Cr) < 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (AST)/aspartátaminotransferáza (ALT) < 2 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl
• Hemoglobin > 8 g/dl
• Počet krevních destiček > 50 K/mcl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm^3
• Absolutní počet lymfocytů (ALC) > 300/mm^3
• Dokončení veškeré předchozí terapie (včetně chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie nebo výzkumné terapie) pro léčbu jejich DLBCL >= 2 týdny před zahájením léčby duvelisibem. Neexistuje žádné omezení počtu předchozích linií léčby, které mohl pacient podstoupit
• Účinky duvelisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku (WOCBP) před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči. WOCBP a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od zařazení do této studie až po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu a dokud buňky CAR-T již nebudou přítomny kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí ( qPCR) na dvou po sobě jdoucích testech (testy qPCR budou k dispozici na vyžádání). Žena ve fertilním věku (WOCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání duvelisibu. WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 24 hodin po leukaferéze, lymfodepleci (pokud byla provedena) a infuzi tisagenlecleucelu (pokud nebyla lymfodeplece provedena)
• Pacient musí být ochoten splnit požadavky na plodnost, jak je uvedeno níže:
• Úplná abstinence (pokud je v souladu s obvyklou praxí a životním stylem pacienta). Periodická abstinence (tj. kalendářní, ovulace, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné formy antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní), totální hysterektomie nebo bilaterální tubární podvázání alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním hormonálním vyšetřením
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem
• Použití perorální (estrogen a progesteron), injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem antikoncepce se srovnatelnou účinností (míra selhání < 1 %). V případě perorální antikoncepce by žena měla být stabilní na stejné pilulce minimálně 3 měsíce před zařazením do studie
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku používat kondom od zařazení do této studie do alespoň 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu a do doby, kdy již nebudou přítomny CAR-T buňky pomocí qPCR ve dvou po sobě jdoucích testech (testy qPCR budou k dispozici na vyžádání). Kondom je vyžadován od všech sexuálně aktivních pacientů mužského pohlaví, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce.
• Pacientky musí být buď postmenopauzální, bez menstruace >= 2 roky (roky), chirurgicky sterilizované, ochotné používat dvě adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění otěhotnění nebo souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuální aktivity počínaje screeningem a po dobu 5 měsíců po poslední léčbě. u všech pacientů
• Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev, spermie/vajíčka ani žádné jiné orgány během protokolární léčby a alespoň 12 měsíců po ukončení léčby
• Ochota a schopnost pacienta dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, protokolem specifikované laboratorní testy, další studijní postupy a omezení studie
• Důkaz o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativě, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších souvisejících aspektech účasti na studiu

Kritéria vyloučení:

• Primární lymfom centrálního nervového systému
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) lymfomem

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na:

  • Zánětlivá onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, celiakie)
  • Systémový lupus erythematodes
  • Graveova nemoc
  • Myasthenia gravis
  • Revmatoidní artritida
  • Wegnerův syndrom
• Pacienti s anamnézou lékové reakce a systémového syndromu eozinofilie (DRESS) nebo toxické epidermální nekrolýzy (TEN)

• Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce hepatitidy C nebo aktivní infekce hepatitidy B, jak je definováno:

  • Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátkou proti hepatitidě C (HCV Ab) budou vyloučeni
  • Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) musí mít negativní deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) viru hepatitidy B (HBV), aby byli způsobilí, a musí být pravidelně sledováni na reaktivaci HBV podle institucionálních směrnic.
• Pacienti se známou infekcí aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV) (tj. jedinci s detekovatelnou virovou zátěží)
• Pacienti s probíhající léčbou systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce
• Pacienti s anamnézou imunitní nebo léky zprostředkované kolitidy, hepatitidy nebo pneumonitidy
• Pacienti s předchozí léčbou inhibitorem PI3K
• Pacienti v současné době na imunosupresivní léčbě, včetně steroidů
• Předchozí terapie zaměřená na CD 19
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných více než 2 týdny dříve (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1)
• Pacienti, kteří dostávají jiné hodnocené léky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože duvelisib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky duvelisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena duvelisibem, a kojení by nemělo být obnoveno dříve než 1 měsíc po poslední dávce duvelisibu.
• Pacienti s anamnézou chronického onemocnění jater nebo venookluzivního onemocnění
• Pacienti, kteří při screeningu nemohou podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster "(VZV)
• Pacienti s anamnézou léčby tuberkulózy během 2 let před randomizací
• Pacienti s předchozí operací nebo gastrointestinální dysfunkcí, která může ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie). Subjekty s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léčiva
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A (CYP3A). Žádné předchozí použití během 2 týdnů před zahájením studijní intervence
• Podání živé nebo živé atenuované vakcíny do 6 týdnů od randomizace