Duvelisib-exponering för att förbättra immunprofilen hos T-celler hos patienter med återkommande eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom, studie med djupa T-celler

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en biopsibeprövad diagnos av återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Serumkreatinin (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferas (AST)/aspartataminotransferas (ALT) < 2 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin < 2,0 mg/dL
• Hemoglobin > 8 g/dL
• Trombocytantal > 50 K/mcl
• Ett absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mm^3
• Ett absolut lymfocytantal (ALC) > 300/mm^3
• Fullföljande av all tidigare terapi (inklusive kirurgi, strålbehandling, kemoterapi, immunterapi eller undersökningsterapi) för behandling av deras DLBCL >= 2 veckor före start av duvelisib. Det finns ingen gräns för hur många tidigare behandlingslinjer en patient kan ha fått
• Effekterna av duvelisib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan behandlingen påbörjas. WOCBP och män måste komma överens om att använda högeffektiv preventivmetod (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från inskrivningen i denna studie till minst 12 månader efter tisagenlecleucel-infusion och tills CAR-T-celler inte längre är närvarande genom kvantitativ polymeraskedjereaktion ( qPCR) på två på varandra följande test (qPCR-tester kommer att finnas tillgängliga på begäran). En kvinna i fertil ålder (WOCBP) är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda högeffektiva preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av duvelisib. WOCBP måste ha ett negativt graviditetstest inom 24 timmar efter leukaferes, lymfodpletion (om utförd) och tisagenlecleucel-infusion (om lymfodpletion inte utförs)
• Patienten måste vara villig att uppfylla fertilitetskraven enligt nedan:
• Total avhållsamhet (när detta är i linje med patientens vanliga praxis och livsstil). Periodisk avhållsamhet (d.v.s. kalender, ägglossning, metoder efter ägglossning) och abstinenser är inte acceptabla former av preventivmedel
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral äggledarligering minst sex veckor före studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonbedömning
• Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern
• Användning av orala (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder, eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andra former av preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1%). Vid oral preventivmetod bör kvinnan vara stabil på samma p-piller i minst 3 månader före inskrivning i studien
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag från inskrivningen i denna studie till minst 12 månader efter tisagenlecleucel-infusion och tills CAR-T-celler inte längre är närvarande av qPCR vid två på varandra följande tester (qPCR-tester kommer att finnas tillgängliga på begäran). En kondom krävs av alla sexuellt aktiva manliga patienter för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till sin partner
• Kvinnliga patienter måste antingen vara postmenopausala, fria från menstruationer >= 2 år (år), kirurgiskt steriliserade, villiga att använda två adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet eller samtycka till att avstå från heterosexuell aktivitet med början med screening och i 5 månader efter senaste behandling hos alla patienter
• Patienter måste gå med på att inte donera blod, spermier/ägg eller några andra organ medan de tar protokollbehandling och i minst 12 månader efter avslutad behandling
• Patientens vilja och förmåga att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, protokollspecifika laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner
• Bevis på personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska natur och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella risker och obehag, potentiella fördelar och andra relevanta aspekter av studiedeltagande

Exklusions kriterier:

• Primärt lymfom i centrala nervsystemet
• Patienter med centrala nervsystemet (CNS) involvering av lymfom

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

  • Inflammatoriska tarmsjukdomar (Crohns sjukdom, ulcerös kolit, celiaki)
  • Systemisk lupus erythematosus
  • Graves sjukdom
  • Myasthenia gravis
  • Reumatism
  • Wegners syndrom
• Patienter med anamnes på läkemedelsreaktioner och systemiskt eosinofilisyndrom (DRESS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

• Historik med humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit C-infektion eller aktiv hepatit B-infektion enligt definitionen av:

  • Patienter med ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp (HCV Ab) kommer att exkluderas
  • Patienter med en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha negativ hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) för att vara berättigade och måste regelbundet övervakas med avseende på HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer
• Patienter med känd aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs personer med detekterbar virusmängd)
• Patienter med pågående behandling för systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion
• Patienter med anamnes på immun- eller läkemedelsmedierad kolit, hepatit eller pneumonit
• Patienter med tidigare behandling med en PI3K-hämmare
• Patienter som för närvarande får immunsuppressiv behandling, inklusive steroider
• Tidigare CD 19 riktad terapi
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare (d.v.s. har kvarstående toxicitet > grad 1)
• Patienter som får andra prövningsläkemedel
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom duvelisib är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med duvelisib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med duvelisib och amningen bör inte återupptas förrän minst 1 månad efter sista dosen av duvelisib
• Patienter med en historia av kronisk leversjukdom eller veno-ocklusiv sjukdom
• Patienter som inte kan få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplexvirus (HSV) eller herpes zoster "(VZV) vid screening
• Patienter med tuberkulosbehandling i anamnesen inom 2 år före randomisering
• Patienter med tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy). Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som manifesterar sig med diarré, eldfast illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt kommer att störa läkemedelsabsorptionen
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 3A (CYP3A). Ingen tidigare användning inom 2 veckor före start av studieintervention
• Administrering av ett levande eller levande försvagat vaccin inom 6 veckor efter randomisering