Duvelisib-blootstelling om immuunprofielen van T-cellen te verbeteren bij patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom, DEEP T CELLS-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een door biopsie bewezen diagnose van recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Serumcreatinine (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanineaminotransferase (AST)/aspartaataminotransferase (ALAT) < 2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine < 2,0 mg/dL
• Hemoglobine > 8 g/dL
• Aantal bloedplaatjes > 50 K/mcl
• Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm^3
• Een absoluut aantal lymfocyten (ALC) > 300/mm^3
• Voltooiing van alle eerdere therapie (inclusief chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie of experimentele therapie) voor de behandeling van hun DLBCL >= 2 weken voor de start van duvelisib. Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingslijnen dat een patiënt mag hebben gekregen
• De effecten van duvelisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat met de behandeling wordt begonnen. WOCBP en mannen moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf inschrijving in deze studie tot ten minste 12 maanden na tisagenlecleucel-infusie en totdat CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn door kwantitatieve polymerasekettingreactie ( qPCR) op twee opeenvolgende tests (qPCR-tests zijn op verzoek beschikbaar). Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van duvelisib. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 24 uur na leukaferese, lymfodepletie (indien uitgevoerd) en tisagenlecleucel-infusie (als lymfodepletie niet is uitgevoerd)
• De patiënt moet bereid zijn te voldoen aan onderstaande vruchtbaarheidseisen:
• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gebruikelijke praktijk en levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (d.w.z. kalender-, ovulatie-, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare vormen van anticonceptie
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan, ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door hormoononderzoek
• Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn
• Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van anticonceptie met vergelijkbare werkzaamheid (faalpercentage < 1%). In het geval van orale anticonceptie moet de vrouw minimaal 3 maanden stabiel zijn op dezelfde pil voordat ze zich inschrijft voor het onderzoek
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap vanaf inschrijving voor dit onderzoek tot ten minste 12 maanden na tisagenlecleucel-infusie en totdat CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn door qPCR bij twee opeenvolgende tests (qPCR-tests zullen op verzoek beschikbaar zijn). Alle seksueel actieve mannelijke patiënten hebben een condoom nodig om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof aan hun partner wordt toegediend
• Vrouwelijke patiënten moeten ofwel postmenopauzaal zijn, vrij van menstruatie >= 2 jaar (jaar), chirurgisch gesteriliseerd, bereid zijn om twee adequate barrièremethodes van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen of ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf de screening en gedurende 5 maanden na de laatste behandeling bij alle patiënten
• Patiënten moeten ermee instemmen geen bloed, sperma/eicellen of andere organen te doneren tijdens de protocoltherapie en gedurende ten minste 12 maanden na het stoppen van de behandeling
• Bereidheid en vermogen van de patiënt om te voldoen aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen
• Bewijs van persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de proefpersoon zich bewust is van de neoplastische aard van de ziekte en is geïnformeerd over de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatief, mogelijke risico's en ongemakken, mogelijke voordelen en andere relevante aspecten van studieparticipatie

Uitsluitingscriteria:

• Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) van lymfoom

• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Inflammatoire darmaandoeningen (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, coeliakie)
  • Systemische lupus erythematosus
  • Ziekte van Graves
  • Myasthenia gravis
  • Reumatoïde artritis
  • Wegner-syndroom
• Patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelreactie en eosinofilie systemisch syndroom (DRESS) of toxische epidermale necrolyse (TEN)

• Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve hepatitis C-infectie of actieve hepatitis B-infectie zoals gedefinieerd door:

  • Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) worden uitgesloten
  • Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) moeten negatief hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben om in aanmerking te komen en moeten periodiek worden gecontroleerd op HBV-reactivering volgens de richtlijnen van de instelling
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het cytomegalovirus (CMV) of het Epstein-Barr-virus (EBV) (d.w.z. proefpersonen met een detecteerbare virale lading)
• Patiënten met lopende behandeling voor systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van immuun- of geneesmiddelgemedieerde colitis, hepatitis of pneumonitis
• Patiënten met eerdere behandeling met een PI3K-remmer
• Patiënten die momenteel immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder steroïden
• Vorige CD 19 gerichte therapie
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend (d.w.z. resttoxiciteiten hebben > graad 1)
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat duvelisib een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met duvelisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met duvelisib wordt behandeld en mag de borstvoeding pas ten minste 1 maand na de laatste dosis duvelisib worden hervat.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische leverziekte of veno-occlusieve ziekte
• Patiënten die geen profylactische behandeling kunnen krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster "(VZV) bij screening
• Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculosebehandeling in de 2 jaar voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten met een eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie). Proefpersonen met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 3A (CYP3A). Geen voorafgaand gebruik binnen 2 weken voor aanvang van de studie-interventie
• Toediening van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken na randomisatie