Esposizione a Duvelisib per migliorare i profili immunitari delle cellule T in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricorrente o refrattario, studio DEEP T CELLS

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi comprovata da biopsia di linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL)
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) <2
• Creatinina sierica (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasi (AST)/aspartato aminotransferasi (ALT) < 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale < 2,0 mg/dL
• Emoglobina > 8 g/dL
• Conta piastrinica > 50 K/mcl
• Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3
• Una conta assoluta dei linfociti (ALC) > 300/mm^3
• Completamento di tutte le terapie precedenti (incluse chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o terapia sperimentale) per il trattamento del loro DLBCL >= 2 settimane prima dell'inizio di duvelisib. Non c'è limite al numero di precedenti linee di trattamento che un paziente può aver ricevuto
• Gli effetti di duvelisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di iniziare la terapia. WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) dall'arruolamento in questo studio fino ad almeno 12 mesi dopo l'infusione di tisagenlecleucel e fino a quando le cellule CAR-T non sono più presenti dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa ( qPCR) su due test consecutivi (i test qPCR saranno disponibili su richiesta). Una donna in età fertile (WOCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di duvelisib. WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 24 ore dalla leucaferesi, linfodeplezione (se eseguita) e infusione di tisagenlecleucel (se linfodeplezione non eseguita)
• Il paziente deve essere disposto a rispettare i requisiti di fertilità come di seguito:
• Astinenza totale (quando questa è in linea con la pratica abituale e lo stile di vita del paziente). L'astinenza periodica (cioè calendario, ovulazione, metodi post-ovulazione) e le interruzioni non sono forme accettabili di contraccezione
• - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione ormonale di follow-up
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati, o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione di efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%). In caso di contraccezione orale, la donna deve essere stabile sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti dall'arruolamento in questo studio fino ad almeno 12 mesi dopo l'infusione di tisagenlecleucel e fino a quando le cellule CAR-T non sono più presenti da qPCR su due test consecutivi (i test qPCR saranno disponibili su richiesta). È richiesto un preservativo a tutti i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al loro partner
• Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, libere da mestruazioni >= 2 anni (anni), sterilizzate chirurgicamente, disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi dall'attività eterosessuale a partire dallo screening e per 5 mesi dopo l'ultimo trattamento in tutti i pazienti
• I pazienti devono accettare di non donare sangue, sperma/ovuli o altri organi durante l'assunzione della terapia prevista dal protocollo e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• Disponibilità e capacità del paziente a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio
• Evidenza del consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è consapevole della natura neoplastica della malattia ed è stato informato sulle procedure da seguire, sulla natura sperimentale della terapia, alternativa, potenziali rischi e disagi, potenziali benefici e altri aspetti pertinenti della partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) di linfoma

• Storia di malattia autoimmune, incluso ma non limitato a:

  • Malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa, celiachia)
  • Lupus eritematoso sistemico
  • Malattia di Grave
  • Miastenia grave
  • Artrite reumatoide
  • La sindrome di Wegner
• Pazienti con anamnesi di reazione al farmaco e sindrome da eosinofilia sistemica (DRESS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)

• Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite C attiva o infezione da epatite B attiva come definita da:

  • Saranno esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) positivi
  • I pazienti con un anticorpo core dell'epatite B positivo (HBcAb) devono avere acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) negativo per essere idonei e devono essere monitorati periodicamente per la riattivazione dell'HBV dalle linee guida istituzionali
• Pazienti con infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV) (ovvero soggetti con carica virale rilevabile)
• Pazienti con trattamento in corso per infezione sistemica batterica, fungina o virale
• Pazienti con storia di colite immunitaria o mediata da farmaci, epatite o polmonite
• Pazienti con precedente trattamento con un inibitore PI3K
• Pazienti attualmente in terapia immunosoppressiva, compresi gli steroidi
• Precedente Terapia diretta CD 19
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Pazienti che ricevono altri farmaci sperimentali
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché duvelisib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con duvelisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con duvelisib e l'allattamento al seno non deve essere ripreso fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose di duvelisib
• Pazienti con storia di malattia epatica cronica o malattia veno-occlusiva
• Pazienti che non sono in grado di ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, virus herpes simplex (HSV) o herpes zoster "(VZV) allo screening
• Pazienti con storia di trattamento della tubercolosi nei 2 anni precedenti la randomizzazione
• Pazienti con precedenti interventi chirurgici o disfunzioni gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, chirurgia di bypass gastrico, gastrectomia). Soggetti con condizione medica clinicamente significativa di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento del farmaco
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A (CYP3A). Nessun uso precedente entro 2 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio
• Somministrazione di un vaccino vivo o vivo attenuato entro 6 settimane dalla randomizzazione