エベロリムス、スニチニブまたは PRRT 後の肺および GEP-NENS 進行性におけるカボザンチニブとテモゾロミドの併用の活性と安全性を評価する試験 (CABOTEM) (CABOTEM)

包含基準:

1. 18歳以上の患者。
2. -研究固有の手順または治療を開始する前に、患者の認識と研究要件を遵守する意欲の確認として、署名されたインフォームドコンセント。
3. -高度に分化した肺およびGEP-NEN（NET G1、NET G2、WHO 2017分類のNET G3）の組織学的または細胞学的診断が記録されている SSA、スニチニブ、エベロリムス、化学療法および/またはPRRTによる治療の最初の行の後に進行するか、組織学的またはKi67 < 55% の大細胞神経内分泌癌患者の細胞学的診断は、プラチナベースの第一選択化学療法後に進行しました。
4. 被験者は、12か月前の研究エントリーで放射線学的に記録された進行した疾患の証拠を持っている必要があります。
5. 被験者は、研究者によって決定された測定可能な疾患の証拠を持っていなければなりません。 標的病変は、固形腫瘍における応答評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1基準により、研究登録前の12か月で疾患進行の証拠を示している必要があります。 患者は、コンピューター断層撮影 (CT) スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) によって、RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患を持っている必要があります。 ガリウム 68 PET スキャンは、治療前および治療中に有用であると考えられます。
6. 被験者は十分な嚥下能力を持っている必要があります。
7. -機能性（臨床ホルモン症候群に関連する）および非機能性腫瘍を有する被験者は、研究に適格です。
8. ソマトスタチン類似体の同時使用は、患者が少なくとも 2 か月間安定した用量を使用している場合に許可されます。
9. 以前の標的療法から少なくとも 4 週間のウォッシュアウト。
10. 以前の PRRT 治療から少なくとも 6 か月のウォッシュアウト。
11. 0〜2の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）。
12. 被験者は、以下を含む適切な臓器機能を備えている必要があります。
13. 骨髄予備能: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x109/L;血小板数≧100×109/L；ヘモグロビン≧9g/dL;
14. 肝臓：総ビリルビン≤1.5 x 正常上限（ULN）、トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[AST/SGOT]およびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[ALT/SGPT]）≤2.5 x ULN（<5 x 肝転移が存在する場合は ULN);
15. 腎臓：正常な血清クレアチニンまたは計算されたクレアチニンクリアランス≧60 mL /分（Cockroft-Gault式）;
16. AEが臨床的に有意ではないか、支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からの回復。
17. 12週間以上の推定余命
18. -性的に活発な妊娠可能な女性被験者は、研究の過程で効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります 研究治療の最後の投与後4か月間。 性的に活発な肥沃な男性被験者は、研究の過程で効果的な避妊法を使用することに同意する必要がありますが、研究治療の最後の投与から最大6か月後。
19. 出産の可能性のある女性の場合、最初の治験薬投与前の14日以内の血清妊娠検査が陰性;
20. -研究手順の開始前にインフォームドコンセントフォームを理解する能力と署名する意欲、および研究要件を遵守する意欲。

除外基準:

1. -研究に参加する前の4週間以内に、あらゆるタイプの抗がん療法を受けた。
2. テモゾロミドまたはカボザンチニブによる以前の治療
3. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、 募集前の4週間以内の他の外部放射線療法。
4. 以前のPRRT治療：研究登録前6か月以内の放射性核種による全身治療。
5. -以前の放射線療法および/または手術による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
6. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術で適切に治療されていない限り、研究に参加する前に少なくとも3か月間安定している
7. 経口抗凝固剤または血小板阻害剤による治療用量での併用抗凝固療法。
8. 慢性B型肝炎感染（活動性または非活動性の両方）。
9. コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療。

10. 以下の状態を含むがこれらに限定されない、癌以外の深刻な病気：

    1. 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：すなわち 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞 ii. -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、腹腔内膿瘍 採用前6か月以内。 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、採用前に確認する必要があります。
    2. キャビテーション性肺病変または気管支内疾患
    3. 下大静脈、肺動脈、または大動脈を含むがこれらに限定されない主要血管に浸潤する病変。 -門脈血管系に侵入する病変のある被験者は適格です。

    4. -採用から3か月以内の以下を含む臨床的に重大な出血リスク：

       血尿、吐血、小さじ 0.5 杯を超える（2.5 mL を超える）赤血球の喀血、または肺出血を示すその他の徴候、または可逆的な外的要因によるものでない場合のその他の重大な出血の既往

    5. その他の臨床的に重要な障害:

    I.全身治療を必要とする活動性感染症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による既知の感染症、または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患。 Ⅱ． 治癒しない深刻な創傷/潰瘍/骨折 III. 吸収不良症候群 Ⅳ． 非代償性/症候性甲状腺機能低下症 V. 血液透析または腹膜透析の必要性 VI. 固形臓器移植の歴史

11. 制御不能なうっ血性心不全 (NYHA II、III、IV)。 この除外基準に違反しないうっ血性心不全の病歴のある患者は、できればゲート平衡放射性核種心室造影法を介して、募集前に心臓駆出率の評価を受けます。 臨床的悪化が認められない場合、治験責任医師の裁量により、以前の評価（募集の 30 日前まで）の結果が評価の代わりになる場合があります。 これらの患者の心臓駆出率の測定値は、募集前に 40% を超えている必要があります。
12. 女性でQTcF > 470ミリ秒、男性でQTcF > 450ミリ秒または先天性QT延長症候群。
13. ガラクトース不耐症、先天性ラクターゼ欠乏症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者。
14. -研究登録前3か月以内の大手術。 -大手術による完全な創傷治癒は、研究登録の1か月前に発生し、小手術からは研究登録の少なくとも10日前に行われている必要があります。
15. 妊娠中または授乳中の女性。
16. -表在性皮膚がんを除く、研究登録前の2年以内の別の悪性腫瘍の病歴。
17. -重篤および/または不安定な既存の医学的障害または精神障害、または被験者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守。
18. 各製品のSmPCによると、カボザンチニブおよびテモゾロミド治療に禁忌である薬物で慢性治療を受けている患者。