Et forsøg, der evaluerer aktiviteten og sikkerheden ved kombination mellem cabozantinib og temozolomid i lunge og GEP-NENS progressiv efter Everolimus, Sunitinib eller PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Inklusionskriterier:

1. 18 år og ældre patienter.
2. Underskrevet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling, som bekræftelse på patientens bevidsthed og vilje til at overholde undersøgelseskravene.
3. Dokumenteret histologisk eller cytologisk diagnose af veldifferentierede lunge- og GEP-NEN'er (NET G1, NET G2, NET G3 i WHO 2017-klassifikation), der skrider frem efter en første behandlingslinje med SSA'er, sunitinib, everolimus, kemoterapi og/eller PRRT eller dokumenteret histologisk eller Cytologisk diagnose af neuroendokrine carcinompatienter med store celler med Ki67 < 55 % udviklede sig efter platinbaseret førstelinjekemoterapi.
4. Forsøgspersonerne skal have bevis for fremskreden sygdom, radiologisk dokumenteret i de 12 måneder forud for undersøgelsen.
5. Forsøgspersoner skal have bevis for målbar sygdom som bestemt af investigator. Mållæsioner skal have vist tegn på sygdomsprogression ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1 kriterier i de 12 måneder forud for undersøgelsens start. Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Gallium 68 PET Scan kan anses for nyttigt før og under behandlingen.
6. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig synkekapacitet.
7. Forsøgspersoner med funktionelle (associeret med et klinisk hormonsyndrom) og ikke-funktionelle tumorer er kvalificerede til undersøgelsen.
8. Samtidig brug af somatostatinanaloger er tilladt, forudsat at patienten har været på en stabil dosis i mindst to måneder.
9. Mindst 4 ugers udvaskning fra tidligere målrettede behandlinger.
10. Mindst 6 måneders udvaskning fra tidligere PRRT-behandling.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-2.
12. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:
13. Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x109/L; blodpladetal ≥ 100 x 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
14. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [ALT/SGPT 2.<5 ULN]) ≤ ULN. x ULN hvis levermetastaser er til stede);
15. Nyre: normal serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gault-formel);
16. Genopretning efter toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
17. Estimeret forventet levetid på ≥12 uger
18. Seksuelt aktive, fertile kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektive svangerskabsforebyggende metoder i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mens seksuelt aktive fertile mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
19. For kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første administration af studielægemidlet;
20. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en informeret samtykkeformular før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer og vilje til at overholde undersøgelseskravene.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af enhver form for kræftbehandling inden for 4 uger før studiestart.
2. Tidligere behandling med Temozolomide eller cabozantinib
3. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før rekruttering.
4. Tidligere PRRT-behandling: Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 måneder før studiestart.
5. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling og/eller operation er ikke kvalificerede.
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 3 måneder før studiestart
7. Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia eller blodpladehæmmere.
8. Kronisk hepatitis B-infektion (både aktiv eller ej).
9. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.

10. Alvorlig sygdom bortset fra kræft, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    1. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: dvs. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller maveudløbsobstruktion ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intra-abdominal byld inden for 6 måneder før rekruttering. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes inden rekruttering.
    2. Kaviterende lungelæsioner eller endobronkial sygdom
    3. Læsion, der invaderer et større blodkar, herunder, men ikke begrænset til: inferior vena cava, pulmonal arterie eller aorta. Forsøgspersoner med læsioner, der invaderer portalvaskulaturen, er kvalificerede.

    4. Klinisk signifikant blødningsrisiko, herunder følgende inden for 3 måneder efter rekruttering:

       hæmaturi, hæmatemese, hæmoptyse på >0,5 teskefuld (>2,5 ml) rødt blod eller andre tegn, der tyder på lungeblødning, eller historie med anden betydelig blødning, hvis det ikke skyldes reversible eksterne faktorer

    5. Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    I. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom. II. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud III. Malabsorptionssyndrom IV. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme V. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse VI. Historie om solid organtransplantation

11. Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (NYHA II, III, IV). Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens i anamnesen, som ikke overtræder dette eksklusionskriterium, vil gennemgå en evaluering af deres hjerteudstødningsfraktion før rekruttering, fortrinsvis via gated ligevægtsradionuklidventrikulografi. Resultaterne fra en tidligere vurdering (ikke over 30 dage før rekruttering) kan erstatte evalueringen efter investigators skøn, hvis der ikke konstateres en klinisk forværring. Patientens målte kardiale ejektionsfraktion hos disse patienter skal være >40 % før rekruttering.
12. QTcF > 470 msek for kvinder og QTcF > 450 msek for mænd eller medfødt langt QT-syndrom.
13. Patienter med sjældne arvelige problemer med galattoseintolerance, medfødt laktasemangel eller glucose - galattosemalabsorption.
14. Større operation inden for 3 måneder før studiestart. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før studiestart og fra mindre operation mindst 10 dage før studiestart.
15. Drægtige eller ammende hunner.
16. Anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før studiestart, bortset fra overfladiske hudkræftformer.
17. Alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk eller psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
18. Patienter i kronisk behandling med lægemidler, der er kontraindiceret til behandling med cabozantinib og temozolomid i henhold til produktresuméet for hvert produkt.