Un essai évaluant l'activité et l'innocuité de l'association entre le cabozantinib et le témozolomide dans les poumons et le GEP-NENS progressif après évérolimus, sunitinib ou PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Critère d'intégration:

1. Patients de 18 ans et plus.
2. Consentement éclairé signé avant le début de toute procédure ou traitement spécifique à l'étude, comme confirmation de la prise de conscience du patient et de sa volonté de se conformer aux exigences de l'étude.
3. Diagnostic histologique ou cytologique documenté de Poumon et GEP-NEN bien différenciés (NET G1, NET G2, NET G3 dans la classification OMS 2017) progressant après une première ligne de traitement avec SSA, sunitinib, évérolimus, chimiothérapie et/ou PRRT ou histologique ou documenté diagnostic cytologique des patients atteints de carcinome neuroendocrinien à grandes cellules avec Ki67 < 55 % ont progressé après une chimiothérapie de première intention à base de platine.
4. Les sujets doivent avoir des preuves de progression de la maladie, documentées radiologiquement au cours des 12 mois précédant l'entrée dans l'étude.
5. Les sujets doivent avoir des preuves d'une maladie mesurable telle que déterminée par l'investigateur. Les lésions cibles doivent avoir montré des signes de progression de la maladie selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version (v) 1.1 au cours des 12 mois précédant l'entrée à l'étude. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Le PET Scan Gallium 68 peut être considéré comme utile avant et pendant le traitement.
6. Le sujet doit avoir une capacité de déglutition adéquate.
7. Les sujets atteints de tumeurs fonctionnelles (associées à un syndrome hormonal clinique) et non fonctionnelles sont éligibles pour l'étude.
8. L'utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine est autorisée à condition que le patient ait reçu une dose stable pendant au moins deux mois.
9. Au moins 4 semaines d'élimination des thérapies ciblées précédentes.
10. Au moins 6 mois de sevrage du traitement PRRT précédent.
11. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
12. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :
13. Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
14. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique [AST/SGOT] et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes );
15. Rénal : créatinine sérique normale ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (formule de Cockroft-Gault);
16. Récupération de toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
17. Espérance de vie estimée à ≥12 semaines
18. Les sujets féminins fertiles sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Alors que les sujets masculins fertiles sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces au cours de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ;
19. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ;
20. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude et volonté de se conformer aux exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Réception de tout type de traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.
2. Traitement antérieur par témozolomide ou cabozantinib
3. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines avant le recrutement.
4. Traitement PRRT antérieur : traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
5. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie et/ou d'une intervention chirurgicale antérieures ne sont pas éligibles.
6. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie et stable pendant au moins 3 mois avant l'entrée dans l'étude
7. Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires.
8. Infection chronique par l'hépatite B (active ou non).
9. Traitement chronique par corticostéroïdes ou autres agents immunosuppresseurs.

10. Maladie grave autre que le cancer, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

    1. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : c.-à-d. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique ii. Fistule abdominale, perforation GI, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le recrutement. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le recrutement.
    2. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou maladie endobronchique
    3. Lésion envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter : la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte. Les sujets présentant des lésions envahissant le système vasculaire porte sont éligibles.

    4. Risque de saignement cliniquement significatif, y compris les suivants dans les 3 mois suivant le recrutement :

       hématurie, hématémèse, hémoptysie de > 0,5 cuillère à café (> 2,5 ml) de sang rouge, ou autres signes indiquant une hémorragie pulmonaire, ou antécédents d'autres saignements importants s'ils ne sont pas dus à des facteurs externes réversibles

    5. Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    I. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). II. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas III. Syndrome de malabsorption IV. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique V. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale VI. Histoire de la transplantation d'organe solide

11. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (NYHA II, III, IV). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive qui ne violent pas ce critère d'exclusion subiront une évaluation de leur fraction d'éjection cardiaque avant le recrutement, de préférence par ventriculographie radionucléide à l'équilibre synchronisé. Les résultats d'une évaluation antérieure (ne dépassant pas 30 jours avant le recrutement) peuvent remplacer l'évaluation à la discrétion de l'investigateur, si aucune aggravation clinique n'est constatée. La fraction d'éjection cardiaque mesurée chez ces patients doit être > 40 % avant le recrutement.
12. QTcF > 470 msec pour les femmes et QTcF > 450 msec pour les hommes ou syndrome du QT long congénital.
13. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.
14. Chirurgie majeure dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant l'entrée à l'étude et d'une intervention chirurgicale mineure au moins 10 jours avant l'entrée à l'étude.
15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels.
17. Trouble médical ou psychiatrique préexistant grave et / ou instable, ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
18. Patients sous traitement chronique avec des médicaments contre-indiqués au traitement par cabozantinib et témozolomide selon le RCP de chaque produit.