Uno studio che valuta l'attività e la sicurezza della combinazione tra cabozantinib e temozolomide nel polmone e GEP-NENS in progressione dopo everolimus, sunitinib o PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
2. - Consenso informato firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio, come conferma della consapevolezza e della volontà del paziente di rispettare i requisiti dello studio.
3. Diagnosi istologica o citologica documentata di polmone ben differenziato e GEP-NEN (NET G1, NET G2, NET G3 nella classificazione OMS 2017) in progressione dopo una prima linea di terapia con SSA, sunitinib, everolimus, chemioterapia e/o PRRT o istologica documentata o diagnosi citologica di pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino a grandi cellule con Ki67 < 55% in progressione dopo chemioterapia di prima linea a base di platino.
4. - I soggetti devono avere evidenza di progressione della malattia, documentata radiologicamente nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
5. I soggetti devono avere evidenza di malattia misurabile come determinato dallo sperimentatore. Le lesioni target devono aver mostrato evidenza di progressione della malattia in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). Gallium 68 PET Scan può essere considerato utile prima e durante il trattamento.
6. Il soggetto deve avere un'adeguata capacità di deglutizione.
7. I soggetti con tumori funzionali (associati a una sindrome ormonale clinica) e non funzionali sono eleggibili per lo studio.
8. L'uso concomitante di analoghi della somatostatina è consentito a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile per almeno due mesi.
9. Almeno 4 settimane di wash-out da precedenti terapie mirate.
10. Almeno 6 mesi di wash-out dal precedente trattamento PRRT.
11. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
12. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi, inclusi i seguenti:
13. Riserva di midollo osseo compatibile con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/L; conta piastrinica ≥ 100 x 109/L; emoglobina ≥ 9 g/dL;
14. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [AST/SGOT] e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammica piruvica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
15. Renale: creatinina sierica normale o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min (formula di Cockroft-Gault);
16. Recupero da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto.
17. Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane
18. Le donne fertili sessualmente attive devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Mentre i soggetti maschi fertili sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
19. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
20. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio e disponibilità a rispettare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
2. Precedente trattamento con Temozolomide o cabozantinib
3. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima del reclutamento.
4. Precedente trattamento PRRT: trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
5. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia e/o intervento chirurgico non sono ammissibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
7. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali o inibitori piastrinici.
8. Infezione cronica da epatite B (sia attiva che non).
9. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori.

10. Malattie gravi diverse dal cancro incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    1. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: ad es. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, occlusione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del reclutamento. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima del reclutamento.
    2. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o malattia endobronchiale
    3. Lesione che invade un vaso sanguigno maggiore, inclusi, ma non limitati a: vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare portale.

    4. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo incluso quanto segue entro 3 mesi dal reclutamento:

       ematuria, ematemesi, emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 mL) di sangue rosso o altri segni indicativi di emorragia polmonare o anamnesi di altri sanguinamenti significativi se non dovuti a fattori esterni reversibili

    5. Altri disturbi clinicamente significativi come:

    I. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). II. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce III. Sindrome da malassorbimento IV. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico V. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale VI. Storia del trapianto di organi solidi

11. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (NYHA II, III, IV). I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia che non violano questo criterio di esclusione saranno sottoposti a una valutazione della loro frazione di eiezione cardiaca prima dell'arruolamento, preferibilmente tramite ventricolografia con radionuclide in equilibrio gated. I risultati di una valutazione precedente (non superiore a 30 giorni prima dell'assunzione) possono sostituire la valutazione a discrezione dello Sperimentatore, se non si nota alcun peggioramento clinico. La frazione di eiezione cardiaca misurata del paziente in questi pazienti deve essere >40% prima del reclutamento.
12. QTcF > 470 msec per le femmine e QTcF > 450 msec per i maschi o sindrome congenita del QT lungo.
13. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
14. Chirurgia maggiore entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell'ingresso nello studio e da un intervento chirurgico minore almeno 10 giorni prima dell'ingresso nello studio.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. - Storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dei tumori superficiali della pelle.
17. Disturbo medico o psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
18. Pazienti in trattamento cronico con farmaci controindicati al trattamento con cabozantinib e temozolomide secondo il RCP di ciascun prodotto.